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臨床試驗研究

1.研究方法

（1） 已有同類產(chǎn)品上市的臨床研究

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。

（2） 新腫瘤標(biāo)志物檢測試劑的臨床研究

對于無法選擇參比試劑的新腫瘤標(biāo)記物而言，其臨床研究應(yīng)選擇多個相關(guān)的良惡性疾病組及部分正常人群，驗證新標(biāo)記物的臨床靈敏度和特異性，并利用ROC曲線確定合適的參考值（范圍）。另外，還應(yīng)對至少100例特定的惡性腫瘤患者進(jìn)行治療前后的隨訪監(jiān)測研究，以驗證新腫瘤標(biāo)記物濃度變化與患者病情變化的相關(guān)性。臨床隨訪監(jiān)測研究應(yīng)結(jié)合臨床治療措施的選擇（公認(rèn)有效的治療手段）、患者治療后恢復(fù)狀況、腫瘤標(biāo)志物代謝周期（半衰期）等因素綜合考慮?；颊卟蓸拥臅r間點視臨床需要而定，申請人不得隨意干涉。

2.臨床研究單位的選擇

建議在國內(nèi)不同城市選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位應(yīng)具有腫瘤疾病診療的優(yōu)勢，實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。對于新試劑的動態(tài)監(jiān)測研究，應(yīng)在方案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合基本的統(tǒng)計學(xué)要求。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)完全一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

4.臨床病例選擇

如上文所述，絕大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物對于惡性腫瘤診斷的靈敏度和特異性較低，器官定位及對疾病良惡性的區(qū)分能力都較差。因此，在進(jìn)行臨床研究時，除選擇目的器官/組織惡性疾病的病例外，還應(yīng)選擇其它器官/組織的惡性病患者、相關(guān)的良性病例等。另外，孕婦或處于生理周期女性亦可見某些激素或胚胎蛋白類腫瘤標(biāo)志物的水平升高，對于此類腫瘤標(biāo)志物，臨床研究中應(yīng)選擇部分相關(guān)樣本作為受試對象。

臨床研究應(yīng)包括對部分來自正常健康人群的樣本作為正常對照。比較正常組和疾病組結(jié)果，以便對申報產(chǎn)品的臨床性能做出全面分析。建議對健康人群例數(shù)的選擇以不超過150例為宜。對于新的腫瘤標(biāo)志物或臨床意義有待進(jìn)一步明確的項目，應(yīng)提供足夠臨床證據(jù)證明其臨床預(yù)期用途。不管是健康人群或不同病種的患者，每一組受試者的最小入選人數(shù)均須滿足統(tǒng)計學(xué)分析的基本要求。

另外，建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本，RF、ANA陽性樣本，易共存的其它腫瘤標(biāo)志物抗原同時升高的患者標(biāo)本，以從臨床角度驗證試劑的特異性。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析、陰/陽性符合率等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行驗證試驗，同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

（1）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

① 臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

② 病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同病種的預(yù)期選擇例數(shù)及健康人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)；

③ 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

④ 統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)；

（2） 具體的臨床試驗情況

① 考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息；

② 對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；

③ 質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；

④ 具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

（3） 統(tǒng)計學(xué)分析

① 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改

② 定性結(jié)果的一致性分析

陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。

③ 定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

另外考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。

對新腫瘤標(biāo)志物系列監(jiān)測研究，建議按照患者治療后病情狀況進(jìn)行逐級分組，并確定分組的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，對各組數(shù)據(jù)分別進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，判斷被觀察腫瘤標(biāo)志物的濃度隨疾病狀況的變化情況。

（4） 討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。