由于體外診斷試劑產品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床使用目的各異的特點，不同使用目的的產品，臨床研究方法及內容不盡相同。申請人應在完成產品分析性能評估，擬定產品標準后，方可申請體外診斷試劑產品的臨床評價。臨床評價開始前，申請人應根據產品特點及使用目的，確定臨床評價的項目、方法，制定合理的臨床評價方案，合理、系統(tǒng)地評價申報產品的臨床性能。本方案僅用于指導體外診斷試劑檢測方法一致性臨床研究，并對臨床試驗機構的選擇、樣本要求、檢測前的準備、臨床試驗數(shù)據的分析等具體操作提出了一般性要求。
申請人應根據國家法律、法規(guī)、標準及技術指導原則的要求建立更加可靠、可重復的臨床評價方案，合理評價產品的安全性、有效性。
一、臨床試驗機構的選擇
臨床評價開始前，申請人應根據申報產品特點選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構應當具有與申報產品相適應的人員、場地、設備、儀器和管理制度，試驗機構的選擇應符合以下標準要求：
本方案將申報產品的檢測系統(tǒng)稱為試驗系統(tǒng)，所選擇的對照檢測系統(tǒng)稱為對照系統(tǒng)。
（一）應選擇至少2家（含兩家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機構，特殊使用的產品可在市級以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等臨床機構。臨床機構的檢驗實驗室（簡稱實驗室）應符合《醫(yī)療機構臨床實驗室管理辦法》要求；應優(yōu)先考慮經CNAS-CL02《醫(yī)學實驗室能力認可準則》(ISO 15189:2007)認可或GB17025標準認可的實驗室。
（二）實驗室所釆用的檢測系統(tǒng)應為完整、有效的, 檢測系統(tǒng)包括申報產品的檢測系統(tǒng)和所選擇的對照檢測系統(tǒng)。對照檢測系統(tǒng)的試劑、校準品、儀器等應是經注冊批準的；其主要分析性能指標（如準確性、精密度、線性范圍、參考區(qū)間、測量范圍等）滿足臨床要求。
申報產品的檢測系統(tǒng)與所選擇的對照檢測系統(tǒng)最好為同一類型的檢測方法（如同為酶聯(lián)免疫反應、同為化學發(fā)光免疫反應等），如為非同一類型的檢測方法，盡可能選擇分析性能較近似的方法。
（三）實驗室應有完善的室內質控程序；應優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上室間質量評價結果為滿意的實驗室。
（四）實驗室的該項目檢測人員應具有相應資質（項目負責人至少具有中級以上技術職稱），對選擇對照系統(tǒng)的項目檢測具有一定經驗。
（五）應有能力提供臨床評價所需的各類樣本。
二、試驗樣本的選擇
（一）應明確臨床樣本的采集要求：血清/血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。
注：盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據分析時應考慮其影響。
對檢測結果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血、或渾濁的樣本盡量避免使用。
試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)選擇的樣本及其要求應一致。
（二）應考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應符合統(tǒng)計學及相關指導原則的要求。
定量測試的產品，樣本中待測物濃度應覆蓋分析系統(tǒng)檢測范圍，并應包含醫(yī)學決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在測量范圍內。
定性測試的產品，應該包含陽性、陰性和接近臨界值的樣本，并且樣本數(shù)目盡可能均勻分布。
三、檢測前的準備
（一）檢測前的準備
負責臨床試驗的檢測人員必須熟悉評價方案；熟悉申報產品的檢測系統(tǒng)和對照系統(tǒng)中試劑及其檢測方法的特點，檢測程序和儀器的操作及維護程序；進行預試驗。
（二）室內質控
檢測系統(tǒng)和對照系統(tǒng)都應建立適當?shù)馁|控程序，應保證檢測結果的可靠性。
四、試驗過程的管理及數(shù)據分析
本文主要考慮采用已批準上市產品作為對照系統(tǒng)，評價試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)的一致性，臨床試驗研究還應考慮診斷敏感度、診斷特異度等其他性能的評估。對于定量檢測，可以通過分析檢測結果的偏倚估計來評價；定性檢測，可以通過分析檢測結果的一致性進行等效性評價。
（一）試驗過程的管理
臨床試驗建議分若干天（例如5天）內完成，應規(guī)定每天完成的樣本數(shù)。每天試驗時間應根據被測物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗時間長短決定，并作出規(guī)定，其原則為試驗時間不得長于被測物在樣本中的穩(wěn)定時間。每天試驗必須保證同一樣本在試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)上在規(guī)定時間內完成對比試驗。
試驗過程中應規(guī)定檢測順序，可以先用對照系統(tǒng)進行檢測，再用試驗系統(tǒng)進行檢測；亦可先檢測試驗系統(tǒng)，再用對照系統(tǒng)進行檢測。試驗過程中要觀察離群值，離群值的個數(shù)不得超過2.5%，即在100個樣本的臨床試驗中，不得出現(xiàn)3個離群值。如出現(xiàn)3個或3個以上離群值，應尋找原因，如僅僅是樣本問題，則更換這些樣本；如找不到原因，又影響“等效”的分析時，停止試驗并通知試驗申請者。
（二）偏倚估計的數(shù)據分析
2.1作圖
（1）試驗系統(tǒng)每次測定值與相對應的對照系統(tǒng)每次測定值作散布圖；
以上以試驗系統(tǒng)作Y軸，對照系統(tǒng)作X軸，作散布圖。
（2）試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)每次測定值之差與相應對照系統(tǒng)均值作圖(中心水平線為零)。
2.2目測線性，計算相關系數(shù)
目測線性，非線性段可截去；如線性范圍太短，則停止評價。對線性段作相關分析，要求r>0.975，如r<0.975， 應擴大樣本量以擴大數(shù)據范圍。
2.3建立回歸方程并分析
計算a值及b值,列出線性回歸方程式。
Y=a+bX----------------------------（3）
按下列方程式計算平均偏倚B及試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)測定值差值的標準差SD。
B=Σ(Yi-Xi)/N-----------------------------(4)
----------------(5)
(其中B是適當濃度范圍內的估計的預期(平均) 偏倚； X為對照系統(tǒng)測定值；Y為試驗系統(tǒng)測定值；SD為兩系統(tǒng)測定值差值的標準差)
計算醫(yī)學決定水平(Xc) 處預期偏倚估計值()及其95%區(qū)間。
-----------------------(6)
--------(7)
2.4結果判斷與解釋:
將醫(yī)學決定水平預期偏倚的可信區(qū)間與允許誤差的限值相比較(允許誤差推薦為小于或等于1/2CLIA88或者室間質評可接受范圍)。預期偏倚可信區(qū)間小于規(guī)定的允許誤差的限值,試驗系統(tǒng)可被接受；預期偏倚可信區(qū)間大于規(guī)定的允許誤差的限值, 試驗系統(tǒng)不被接受。
2.5 統(tǒng)計學分析
試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)之間結果作配對t檢驗。如t檢驗有顯著差異，則兩者有系統(tǒng)誤差，需要進一步分析原因（可能與參考區(qū)間有關）必要時需要重新設計臨床試驗方案。
3.一致性的數(shù)據分析
對于定性檢測的產品，臨床試驗還應關注診斷敏感度、診斷特異度、陽性符合率和陰性符合率，并且對于患病和非患病的對象應通過臨床診斷金標準選取。本文僅介紹采用已批準上市、臨床公認較好的產品作為對照系統(tǒng)，評價試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)的一致性。
定性檢測產品的結果多為計數(shù)統(tǒng)計資料，可按下表進行統(tǒng)計分析：
表1. 配對計數(shù)資料統(tǒng)計表
對照系統(tǒng) 陽性 陰性 | 合 計 | |
試驗 陽性 系統(tǒng) 陰性 | a b c d | a+b c+d |
合 計 | a+c b+d | a+b+c+d |
對上述基數(shù)資料進行Kappa一致性分析，Kappa系數(shù)>0.8，為高度一致，認為兩系統(tǒng)等效； 0.4<Kappa系數(shù)<0.8認為一致，需進行陽性符合率和陰性符合率比較并進行統(tǒng)計學分析；Kappa系數(shù)<0.4則認為兩系統(tǒng)不一致，兩系統(tǒng)不等效。
臨床試驗還應比較陽性符合率和陰性符合率的相關要求，一般來說，陽性符合率和陰性符合率的公式為：
陽性符合率和陰性符合率滿足臨床要求，認為兩個方法或產品等效；陽性符合率和陰性符合率相差過大，則需重新設計臨床方案。
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