體外診斷試劑的臨床研究（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究在內(nèi)的臨床驗(yàn)證）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)其臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。
申請(qǐng)人應(yīng)在符合要求的臨床單位，在滿(mǎn)足臨床研究最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品的使用目的、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床研究方案，同時(shí)最大限度地控制試驗(yàn)誤差、提高研究質(zhì)量并對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。而臨床研究報(bào)告是對(duì)臨床研究過(guò)程、結(jié)果的總結(jié)，是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性和安全性的重要依據(jù)，是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要文件之一。
本指導(dǎo)原則僅對(duì)體外診斷試劑臨床研究提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專(zhuān)業(yè)跨度大、臨床使用目的各異的特點(diǎn)，不同臨床使用目的產(chǎn)品的臨床研究方法及內(nèi)容不盡相同。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床使用目的，制定合理的臨床研究方案。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)修訂本指導(dǎo)原則。
國(guó)家法定用于血源篩查及采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑產(chǎn)品，亦參考本指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床研究。
二、臨床研究的基本原則
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1．倫理考慮：研究者應(yīng)考慮臨床研究用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對(duì)于例外情況，如客觀(guān)上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可不提交倫理委員會(huì)的審評(píng)意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)，但臨床研究者應(yīng)提供有關(guān)倫理事宜的說(shuō)明。
2．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，研究對(duì)象的權(quán)益、安全和意志高于研究的需要。
3．為研究對(duì)象保密，尊重個(gè)人隱私。防止研究對(duì)象因檢測(cè)結(jié)果而受到歧視或傷害。
4．臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床研究。
（二）臨床研究單位及人員的要求
1．診斷試劑的臨床研究單位應(yīng)為從事人類(lèi)健康或疾病預(yù)防、診斷、治療以及流行病學(xué)調(diào)查等活動(dòng)的法人單位。而且進(jìn)行研究的產(chǎn)品應(yīng)該在其所從事的專(zhuān)業(yè)范圍以?xún)?nèi)。
2．臨床研究單位必須具有相應(yīng)專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員，必須具有與研究試劑相適應(yīng)的儀器設(shè)備，并能夠確保該項(xiàng)研究的實(shí)施。
3．診斷試劑的臨床研究一般應(yīng)在至少兩家以上（含兩家）省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位完成，對(duì)于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級(jí)以上疾病控制中心、專(zhuān)科醫(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等單位開(kāi)展臨床研究。
4．注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其臨床使用目的，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。
5．在臨床研究開(kāi)始前，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)與臨床研究工作人員進(jìn)行臨床研究的預(yù)試驗(yàn)，以便對(duì)臨床研究工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗(yàn)誤差。
6．在臨床研究全過(guò)程中，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專(zhuān)業(yè)人員（或知識(shí)），以保證研究方法科學(xué)、合理。
三、臨床研究設(shè)計(jì)原則
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1．新診斷試劑產(chǎn)品的臨床研究
1．1對(duì)于新診斷試劑產(chǎn)品而言，選擇適當(dāng)?shù)难芯繉?duì)象，用進(jìn)行臨床研究的產(chǎn)品與診斷該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard）進(jìn)行盲法同步比較。
對(duì)用于早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等的診斷試劑產(chǎn)品，在進(jìn)行與金標(biāo)準(zhǔn)的比較研究的同時(shí)，還必須對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行跟蹤研究。在研究開(kāi)始時(shí)，研究者應(yīng)明確研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪(fǎng)標(biāo)準(zhǔn)和隨訪(fǎng)時(shí)間。
1．2金標(biāo)準(zhǔn)的確定
金標(biāo)準(zhǔn)是指目前公認(rèn)的最可靠、最準(zhǔn)確、最好的診斷方法，也稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。臨床上常用的金標(biāo)準(zhǔn)有組織病理學(xué)檢查（活檢、尸檢）、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、影像診斷（CT、核磁共振、彩色B超）、病原體的分離培養(yǎng)以及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)所得的結(jié)論。金標(biāo)準(zhǔn)一般是特異性診斷方法，可以正確區(qū)分“有病”和“無(wú)病”。
1．3研究對(duì)象的選擇
研究對(duì)象應(yīng)包括兩組：一組是用金標(biāo)準(zhǔn)確定為有某病的病例組，另一組是用金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)無(wú)該病的患者或正常人群，作為對(duì)照組。病例組應(yīng)包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對(duì)照組應(yīng)包括確定無(wú)該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。
1．4同步盲法測(cè)試
經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確定的病例與對(duì)照組中的受試者樣本同步接受“新的檢驗(yàn)項(xiàng)目”產(chǎn)品的測(cè)定，將測(cè)定結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)判定的結(jié)果進(jìn)行比較，計(jì)算“新的檢驗(yàn)項(xiàng)目”產(chǎn)品測(cè)定結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果符合或差異程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，再根據(jù)這些指標(biāo)對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)。在試驗(yàn)操作的全過(guò)程和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證診斷試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠的關(guān)鍵。
2．“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的臨床研究
選擇已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品，采用進(jìn)行臨床研究的產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品針對(duì)臨床樣本進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效（equivalent）。
2．1對(duì)比試劑的選擇
在采用已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時(shí)應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)，臨床使用目的和范圍，主要性能指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的參考值（參考范圍）等，以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果能夠進(jìn)行科學(xué)的分析。
2．2研究對(duì)象的選擇原則同1．3。
2．3關(guān)于對(duì)比試驗(yàn)研究中測(cè)定結(jié)果不符的樣本
應(yīng)采用金標(biāo)準(zhǔn)或其他方法再次進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以便對(duì)臨床研究結(jié)果進(jìn)行分析。
3．關(guān)于變更申請(qǐng)中產(chǎn)品臨床研究方法
根據(jù)變更情況可能對(duì)產(chǎn)品性能帶來(lái)的影響，采用變更前產(chǎn)品與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的方法，證明變更后產(chǎn)品達(dá)到變更前產(chǎn)品的質(zhì)量水平。
4．關(guān)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品臨床研究方法
對(duì)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品，由于目標(biāo)人群種屬和地域的改變，可能影響產(chǎn)品的某些主要技術(shù)指標(biāo)和有效性。申請(qǐng)人或/臨床研究者應(yīng)考慮不同國(guó)家或地區(qū)的流行病學(xué)背景、病原微生物的特性，不同種屬人群所適用的參考值（或參考范圍）等諸多因素，進(jìn)行具有針對(duì)性的臨床研究。
（二）關(guān)于臨床研究樣本量
注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱(chēng)申請(qǐng)人）或/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
罕見(jiàn)病、特殊病種及特殊情況可酌減樣本量，但應(yīng)說(shuō)明理由，并滿(mǎn)足評(píng)價(jià)的需要。
1．一般要求
（1）第三類(lèi)產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000例。
（2）第二類(lèi)產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為200例。
?。?）第一類(lèi)產(chǎn)品：一般情況下不需進(jìn)行臨床研究。
2．特殊要求
2．1國(guó)家法定用于血源篩查的項(xiàng)目，及預(yù)期用途為血源篩查的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為10000例。
2．2采用體外核酸擴(kuò)增（PCR）方法、用于病原體檢測(cè)的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。
2．3與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測(cè)相關(guān)的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。
2．4采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500例。
2．5新診斷試劑產(chǎn)品（未在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)注冊(cè)的產(chǎn)品、被測(cè)物相同但分析敏感度指標(biāo)不在國(guó)家已批準(zhǔn)注冊(cè)產(chǎn)品范圍內(nèi)，且具有新的臨床診斷意義的產(chǎn)品），其臨床研究樣本量要求同第三類(lèi)產(chǎn)品。
四、關(guān)于臨床研究報(bào)告的撰寫(xiě)
臨床研究報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程進(jìn)行條理分明的描述，應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。
注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱(chēng)申請(qǐng)人）或臨床研究負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)應(yīng)該對(duì)各臨床研究單位的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床研究總結(jié)報(bào)告。臨床研究報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：
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首篇是每份臨床研究報(bào)告的第一部分，所有單個(gè)的臨床研究報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。
1．封面標(biāo)題
包括進(jìn)行臨床研究產(chǎn)品的通用名、研究開(kāi)始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)人（蓋章）、注冊(cè)申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。
2．目錄
列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。
3．研究摘要
對(duì)臨床研究情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。
4．試驗(yàn)研究人員
列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的負(fù)責(zé)人、臨床研究報(bào)告的撰寫(xiě)人。
5．縮略語(yǔ)
臨床研究報(bào)告中所用的縮略語(yǔ)的全稱(chēng)。
（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式
1．基本內(nèi)容
1．1引言
介紹與臨床研究產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測(cè)物的來(lái)源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國(guó)內(nèi)、外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說(shuō)明申請(qǐng)人和臨床研究單位間的合作關(guān)系。
1．2研究目的
說(shuō)明本臨床研究所要達(dá)到的目的。
1．3試驗(yàn)管理
對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。
管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及研究中發(fā)生的問(wèn)題及其處理措施等。
1．4試驗(yàn)設(shè)計(jì)
1．4．1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述
試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀(guān)的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來(lái)源也應(yīng)詳細(xì)敘述。
1．4．2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及研究方法選擇
試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：
（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。
（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。
（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。
（4）金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard）或?qū)Ρ仍囼?yàn)產(chǎn)品的確立。
?。?）臨床研究用所有產(chǎn)品的名稱(chēng)、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試驗(yàn)產(chǎn)品的注冊(cè)情況。
（6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。
?。?）臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。
（8）研究過(guò)程中方案的修改。
一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。對(duì)于研究中的任何修改均應(yīng)說(shuō)明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過(guò)程及有無(wú)備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。
1．5臨床研究結(jié)果及分析
1．6討論和結(jié)論
2．有關(guān)臨床研究中特別情況的說(shuō)明
3．附件
3．1臨床研究中所采用的所有診斷試劑產(chǎn)品的使用說(shuō)明書(shū)。
3．2臨床研究中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
3．3主要參考文獻(xiàn)。
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