澳大利亞TGA

藥物良好生產(chǎn)操作規(guī)范

導(dǎo)言 4

解釋 4

第一章 質(zhì)量管理 5

原則 5

質(zhì)量保證 5

良好的生產(chǎn)操作規(guī)范 5

質(zhì)量控制 6

第二章 人員 7

原則 7

一般原理 7

關(guān)鍵人員 7

培訓(xùn) 8

個(gè)人衛(wèi)生 8

第三章 廠房與設(shè)備 9

原則 9

廠房 9

原則 9

生產(chǎn)區(qū) 9

貯存區(qū) 10

質(zhì)量控制區(qū) 10

設(shè)備 10

第四章 文件 12

原則 12

一般原理 12

必備文件 12

制造手冊(cè)和生產(chǎn)指令 13

包裝指令 14

批生產(chǎn)記錄 14

批包裝記錄 14

程序和記錄 15

第五章 生產(chǎn)過(guò)程 17

原則 17

一般原理 17

生產(chǎn)過(guò)程中交叉污染的預(yù)防 17

驗(yàn)證 18

起始物料 18

生產(chǎn)操作 中間體和未包裝產(chǎn)品 19

包裝材料 19

包裝 19

成品 20

不合格品、返工與回收產(chǎn)品 20

第六章 質(zhì)量控制 21

原則 21

一般原理 21

優(yōu)良的質(zhì)控化驗(yàn)室 21

文件 21

取樣 22

檢測(cè) 22

第七章 合同加工與分析 24

原則 24

一般原理 24

合同的提供者(甲方) 24

合同的接受者（乙方） 24

合同 24

第八章 投訴與產(chǎn)品召回 26

原則 26

投訴 26

召回 26

第九章 自檢 27

原則 27

附錄 28

附錄八：起始物料與包裝材料的取樣 28

原則 28

人員 28

起始物料 28

包裝材料 29

附錄十五：確認(rèn)與驗(yàn)證 29

原則 29

驗(yàn)證計(jì)劃 29

文件 29

確認(rèn) 30

過(guò)程確認(rèn) 30

清潔驗(yàn)證 32

變更控制 32

再驗(yàn)證 32

術(shù)語(yǔ) 32

附錄十六：資質(zhì)人員和批放行 33

附錄十七:參數(shù)的放行 33

1、原則 33

2、參數(shù)放行 33

滅菌產(chǎn)品的參數(shù)讓步 33

術(shù)語(yǔ) 33

附錄十八：原料藥的GMP指南 33

術(shù)語(yǔ) 33

導(dǎo)言

為了在整個(gè)歐洲更好地推動(dòng)藥品貿(mào)易壁壘的消除，更好地促進(jìn)藥品生產(chǎn)許可證的一體化以及在藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和控制的過(guò)程中產(chǎn)品的質(zhì)量始終維持在一個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)的狀態(tài)，對(duì)PIC和PIC/S所應(yīng)用的GMP進(jìn)行了協(xié)調(diào)。

根據(jù)慣例和需要，在改編EU指南時(shí)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母膭?dòng)。主要有以下這幾個(gè)方面：

? PIC第一章節(jié)中制藥產(chǎn)品(參考本規(guī)范中“藥品”)的定義仍被保留；

? 指導(dǎo)EU的一些參考書(shū)目已被刪除；

? 在PIC或PIC/S中“有資格的人員”被“被授權(quán)的人員”所代替(見(jiàn)術(shù)語(yǔ))；

? 因?yàn)樗械暮贤瑮l款聲明PIC不屬于歐洲藥典慣例，所以“歐洲藥典”被修改成“歐洲或其它相關(guān)藥典”。

本規(guī)范所包含的標(biāo)準(zhǔn)和法則信息，僅供已經(jīng)申請(qǐng)PIC或PIC/S生產(chǎn)時(shí)參考。

國(guó)家衛(wèi)生權(quán)威機(jī)構(gòu)的管理方法應(yīng)該直接面向這些標(biāo)準(zhǔn)的申請(qǐng)，任何一個(gè)針對(duì)GMP的、新的或修訂的國(guó)家法規(guī)應(yīng)該至少能達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

那些標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為有特殊要求的企業(yè)提供服務(wù)。

另外，GMP的一般原則在本規(guī)范以及增加的附件的章節(jié)中進(jìn)行了略述，這個(gè)附件是為了某些特殊領(lǐng)域提供幫助。

這里標(biāo)準(zhǔn)的制定是應(yīng)用于人用藥或相似產(chǎn)品，但是建議有些獸用產(chǎn)品必須同樣關(guān)注。

本規(guī)范的意圖不是想改變一些已生效的新概念或新技術(shù)，只是為了提供等同的質(zhì)量保證。

解釋

在本規(guī)范的第一至第九章中，以及附錄1到17中出現(xiàn)的“should”和“shall”必須理解為“must”，是必須強(qiáng)制執(zhí)行的。除非制造商能證明相關(guān)條款對(duì)本企業(yè)不適用，或被其它經(jīng)過(guò)證明的能保證同等質(zhì)量的方法所代替。

第一章 質(zhì)量管理

原則

制造商生產(chǎn)的藥品必須能滿足藥品本身的潛在用途，符合市場(chǎng)的要求并且對(duì)使用者不存在藥品安全、質(zhì)量和療效方面的危險(xiǎn)。客戶與經(jīng)銷商的質(zhì)量目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)不但是公司高級(jí)主管的職責(zé)，也是公司內(nèi)各個(gè)階層所有部門的職員應(yīng)承擔(dān)的義務(wù)。為確保質(zhì)量目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，必須包括有計(jì)劃、能正確貫徹落實(shí)的質(zhì)量保證體系，良好的生產(chǎn)操作規(guī)范以及相應(yīng)的質(zhì)量控制。必須有充足的文件證明與有效的監(jiān)控。質(zhì)量保證系統(tǒng)的所有工作必須得到充分保證包括能勝任的人員、適當(dāng)?shù)膹S房、設(shè)備與設(shè)施。另外對(duì)制造商主管和被授權(quán)人員應(yīng)當(dāng)增加法律責(zé)任。

1.1　質(zhì)量保證、良好的生產(chǎn)操作規(guī)范和質(zhì)量控制，它們最基本的概念是有內(nèi)在聯(lián)系的。為了強(qiáng)調(diào)它們對(duì)藥品生產(chǎn)和控制的關(guān)聯(lián)性以及基本原理的重要性，在這兒分別對(duì)它們進(jìn)行了闡述。

質(zhì)量保證

1.2 質(zhì)量保證是一個(gè)范圍比較寬的概念，它覆蓋了產(chǎn)品質(zhì)量的個(gè)性和共性的所有要素。質(zhì)量保證是為確保藥品的預(yù)期用途而必須達(dá)到的質(zhì)量要求，從而進(jìn)行的所有有組織的活動(dòng)。因此質(zhì)量保證與良好的生產(chǎn)操作規(guī)范以及本規(guī)范范圍以外的其它要素是一體化的。

藥品制造商的合適的質(zhì)量保證體系必須能確保以下幾個(gè)方面：

a) 藥品在設(shè)計(jì)和研發(fā)時(shí)就應(yīng)當(dāng)考慮到良好的生產(chǎn)操作規(guī)范與優(yōu)良的實(shí)驗(yàn)室的要求；

b) 生產(chǎn)和控制方法以及所采用的GMP規(guī)范必須被清楚地描述；

c) 清楚描述管理職責(zé)；

d) 從產(chǎn)品的生產(chǎn)、供應(yīng)以及恰當(dāng)?shù)脑吓c包裝材料的使用都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行合理的安排；

e) 對(duì)中間產(chǎn)品和所有的中間過(guò)程都必須進(jìn)行控制和驗(yàn)證；

f) 根據(jù)程序正確地生產(chǎn)和檢查成品；

g) 每批產(chǎn)品必須得到被授權(quán)人員的確認(rèn)，確認(rèn)該產(chǎn)品符合客戶以及相關(guān)要求之后才能進(jìn)行產(chǎn)品的銷售與供應(yīng)；

h) 滿意的管理應(yīng)當(dāng)盡可能地包括藥品的貯存、分銷以及后來(lái)的使用，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量；

i) 企業(yè)必須有一個(gè)對(duì)質(zhì)量保證體系的有效性和適宜性的定期評(píng)價(jià)，比如自檢和/或質(zhì)量審計(jì)。

良好的生產(chǎn)操作規(guī)范

1.3 良好的生產(chǎn)操作規(guī)范是質(zhì)量保證體系的一部分，它確保產(chǎn)品的質(zhì)量符合它們潛在的用途并滿足產(chǎn)品供應(yīng)商以及產(chǎn)品規(guī)格的要求。

良好的生產(chǎn)操作規(guī)范包括生產(chǎn)和質(zhì)量控制。良好的生產(chǎn)操作規(guī)范最基本的要求有以下幾個(gè)方面：

a) 必須詳細(xì)說(shuō)明所有的生產(chǎn)過(guò)程，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)系統(tǒng)地評(píng)估，并證明其能連續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量和藥品規(guī)范要求的藥品；

b) 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵步驟和生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的重大變更必須進(jìn)行驗(yàn)證；

c) 所有的必備條件必須包括以下的內(nèi)容：

a. 有資格的且經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員；

b. 適當(dāng)?shù)膹S房與空間；

c. 相匹配的設(shè)備與維修；

d. 合格的原料，包裝和標(biāo)簽；

e. 經(jīng)批準(zhǔn)的操作程序與生產(chǎn)指令；

f. 適當(dāng)?shù)馁A存與運(yùn)輸；

d) 用來(lái)指導(dǎo)生產(chǎn)的生產(chǎn)指令與操作規(guī)程語(yǔ)句必須明確，不得含糊，特別是針對(duì)那些在線使用的設(shè)備與設(shè)施；

e) 操作工人必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)以便正確執(zhí)行操作程序；

f) 在生產(chǎn)指令與操作規(guī)程中規(guī)定的所有生產(chǎn)過(guò)程必須要有記錄，如實(shí)地記錄生產(chǎn)過(guò)程中所發(fā)生的一切，包括產(chǎn)品的數(shù)量與質(zhì)量，任何一次有影響的偏離都必須要有完整的記載并進(jìn)行調(diào)查。

g) 生產(chǎn)以及銷售記錄必須能完全反映批生產(chǎn)的歷史，以便追溯，記錄的保存應(yīng)便于查閱；

h) 產(chǎn)品的銷售過(guò)程不能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生影響；

i) 召回系統(tǒng)對(duì)每批產(chǎn)品都必須是可行的；

j) 對(duì)已銷售的產(chǎn)品的投訴必須進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查導(dǎo)致質(zhì)量缺陷的原因，并針對(duì)原因采取適當(dāng)?shù)拇胧┍苊庠俅伟l(fā)生。

質(zhì)量控制

1.4質(zhì)量控制是良好的生產(chǎn)操作規(guī)范的一部分，它與取樣、規(guī)格說(shuō)明書(shū)和檢測(cè)、組織機(jī)構(gòu)、文件和產(chǎn)品的放行有關(guān)，質(zhì)量控制確保使用的物料和銷售的產(chǎn)品，只有經(jīng)過(guò)必要的和相關(guān)的檢測(cè)，質(zhì)量符合要求后才能放行。

質(zhì)量控制的基本要求是：

a). 足夠的設(shè)施、經(jīng)培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的程序，取樣、檢查和檢測(cè)起始物料、包裝材料、中間體、散裝物料和成品，以及根據(jù)GMP要求進(jìn)行的環(huán)境監(jiān)測(cè)等是適用的；

b). 起始物料、包裝材料、中間產(chǎn)品、散裝物料和成品的取樣必須由質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的人員采用經(jīng)批準(zhǔn)的方法完成；

c). 檢測(cè)方法要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；

d). 所有能反映取樣、檢查和檢測(cè)過(guò)程具體操作的手寫的或自動(dòng)生成的，都必須形成記錄。所有偏離要有完整的記錄并進(jìn)行調(diào)查；

e). 成品所包含的活性成分，其純度必須在定性或定量上與市場(chǎng)的純度要求相符，并使用合適的容器密封包裝，貼上正確的標(biāo)簽；

f). 物料、中間體、散裝物料和成品的檢查和檢測(cè)結(jié)果所形成的記錄，必須依據(jù)規(guī)格說(shuō)明書(shū)進(jìn)行評(píng)估。產(chǎn)品的評(píng)估包括相關(guān)生產(chǎn)文件的回顧和評(píng)價(jià)以及與程序相偏離的評(píng)估；

g). 批產(chǎn)品在被授權(quán)人員證明符合市場(chǎng)要求之前，不允許放行銷售，

h). 必須保留足夠的起始物料和產(chǎn)品的樣品，以便以后必要時(shí)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)，除非包裝很大，產(chǎn)品必須留存在最終包裝里。

第二章 人員

原則

滿意的質(zhì)量保證體系的建立和維持以及藥物的正確生產(chǎn)是依靠人來(lái)完成的。這就要求有足夠的資質(zhì)人員來(lái)完成企業(yè)的各項(xiàng)職能。人員必須清楚地了解每項(xiàng)職能，并形成記錄。所有人員必須明白GMP的基本要求，并接受最初的和連續(xù)的培訓(xùn)，包括衛(wèi)生指令以及它們的相關(guān)要求。

一般原理

2.1企業(yè)必須要有足夠的有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的資質(zhì)人員。產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)與每個(gè)人的責(zé)任相連。

2.2企業(yè)必須提供組織機(jī)構(gòu)圖。負(fù)責(zé)人必須要有詳細(xì)的工作職責(zé)的書(shū)面描述，并有足夠的人員來(lái)完成他們的職責(zé)。他們的職責(zé)是滿意的資質(zhì)水平的代表。與GMP要求相關(guān)的各項(xiàng)職能之間必須沒(méi)有缺口或重疊。

關(guān)鍵人員

2.3關(guān)鍵人員包括生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人或者至少他們當(dāng)中的一個(gè)，關(guān)鍵人員不負(fù)責(zé)產(chǎn)品的放行，他們是為了指定目的而被授權(quán)的人員。通常關(guān)鍵人員必須由全職人員擔(dān)任。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人必須彼此獨(dú)立。一個(gè)大的企業(yè)，一些必須的職能參見(jiàn)2.5、2.6和2.7。

2.4略

2.5生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人通常有以下的職責(zé)：

a) 為獲得所要求的質(zhì)量，必須確保根據(jù)適當(dāng)?shù)奈募M(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)和貯存；

b) 批準(zhǔn)與生產(chǎn)有關(guān)的操作指令，并確保嚴(yán)格執(zhí)行；

c) 生產(chǎn)記錄在被送到質(zhì)量控制部門前，確保被授權(quán)人員對(duì)生產(chǎn)記錄進(jìn)行復(fù)核和簽名；

d) 檢查所負(fù)責(zé)的部門、廠房和設(shè)備的維護(hù)情況；

e) 確保完成相關(guān)的驗(yàn)證；

f) 根據(jù)需要，確保本部門人員所必需的崗前培訓(xùn)和繼續(xù)教育。

2.6質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人通常有以下的職責(zé)：

a) 批準(zhǔn)或拒絕起始物料、包裝材料、中間體、散裝產(chǎn)品或成品；

b) 審核批記錄；

c) 確保完成所有必需的檢測(cè)；

d) 對(duì)說(shuō)明書(shū)、取樣指令、檢測(cè)方法和其它質(zhì)量控制程序的批準(zhǔn)；

e) 批準(zhǔn)并監(jiān)控所有合同分析；

f) 檢查所負(fù)責(zé)的部門、環(huán)境和設(shè)施的維護(hù)情況；

g) 確保相關(guān)驗(yàn)證的執(zhí)行；

h) 根據(jù)需要，確保本部門人員所必需的崗前培訓(xùn)和繼續(xù)教育。

質(zhì)量控制部門的其它職責(zé)在第6章已有概述。

2.7生產(chǎn)和質(zhì)量負(fù)責(zé)人通常分擔(dān)或共同承擔(dān)與質(zhì)量相關(guān)的一些職能。這些職能包括：

? 書(shū)面程序和其它文件的認(rèn)可，包括修訂；

? 生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)和控制；

? 廠區(qū)衛(wèi)生；

? 生產(chǎn)驗(yàn)證；

? 培訓(xùn)；

? 原料供應(yīng)商的批準(zhǔn)和監(jiān)控；

? 合同供應(yīng)商的批準(zhǔn)和監(jiān)控；

? 物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控；

? 記錄的保存；

? 對(duì)GMP要求符合性的監(jiān)控；

? 對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的原因進(jìn)行檢查、調(diào)研并取樣分析。

培訓(xùn)

2.8企業(yè)必須對(duì)所有進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)或控制實(shí)驗(yàn)室區(qū)域的人員(包括技術(shù)人員、維護(hù)人員和清潔人員)進(jìn)行培訓(xùn)，包括其它對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的人員。

2.9除了GMP的理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還必須接受與人員職能相關(guān)的培訓(xùn)。必須進(jìn)行繼續(xù)教育，并定期進(jìn)行培訓(xùn)效果的評(píng)價(jià)。培訓(xùn)程序必須是可行的，由生產(chǎn)負(fù)責(zé)人或質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，培訓(xùn)記錄必須保留。

2.10在易產(chǎn)生污染的生產(chǎn)區(qū)工作的人員必須進(jìn)行專門的培訓(xùn)。例如潔凈環(huán)境或高活性、有毒、易感染或敏感性物質(zhì)的生產(chǎn)環(huán)境。

2.11參觀或未經(jīng)培訓(xùn)的人員不允許進(jìn)入生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)。如果不可避免時(shí)，進(jìn)入前必須提前告訴他們相關(guān)信息，特別是個(gè)人衛(wèi)生和工作服的穿戴。他們應(yīng)在人員的指導(dǎo)下進(jìn)入。

2.12質(zhì)量保證的觀念和所有改進(jìn)措施的理解和執(zhí)行，必須在培訓(xùn)的過(guò)程中充分討論。

個(gè)人衛(wèi)生

2.13在工廠內(nèi)必須根據(jù)不同的要求建立并采用詳細(xì)的衛(wèi)生程序。衛(wèi)生程序必須包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣和個(gè)人服飾相關(guān)的內(nèi)容。程序必須被有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)的每一個(gè)員工所理解并嚴(yán)格執(zhí)行。衛(wèi)生程序必須通過(guò)管理和培訓(xùn)充分討論而不斷改進(jìn)。

2.14所有人員必須進(jìn)行健康檢查。這是企業(yè)管理者的責(zé)任，并有相關(guān)指令確保與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的健康要求能滿足。在第一次健康檢查以后，生產(chǎn)和人員健康對(duì)檢查有需求時(shí)，仍必須進(jìn)行。

2.15必須采取措施，一直到能確保沒(méi)有傳染病患者或暴露在環(huán)境中的體表有傷口的人員從事藥品的生產(chǎn)操作。

2.16進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的任何人必須穿戴與操作要求相適應(yīng)的工作服。

2.17在生產(chǎn)或貯存區(qū)必須禁止吃、喝、咀嚼或抽煙，或存放食物、飲料、香煙或私人藥物。通常情況下，在生產(chǎn)區(qū)或其它對(duì)產(chǎn)品有影響的區(qū)域，必須禁止不良的衛(wèi)生習(xí)慣。

2.18操作工的雙手不允許直接接觸產(chǎn)品或與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面。

2.19指導(dǎo)員工按規(guī)定使用洗手設(shè)施。

2.20對(duì)特殊產(chǎn)品生產(chǎn)的特殊要求，例如滅菌，詳見(jiàn)附錄。

第三章 廠房與設(shè)備

原則

廠房與設(shè)備的選址或選型、設(shè)計(jì)、建造、維護(hù)都必須與生產(chǎn)的要求相適應(yīng)。設(shè)計(jì)和布局的要求是將錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低，并易于清潔和維護(hù)以避免交叉污染、灰塵或污垢的積聚，基本要求是對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量不能產(chǎn)生不良影響。

廠房

原則

3.1廠房必須坐落在合適的環(huán)境，廠房必須考慮如何便于采取措施對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行保護(hù)，使對(duì)物料和產(chǎn)品的污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低。

3.2廠房必須進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)保養(yǎng)，并確保維護(hù)保養(yǎng)時(shí)不對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生危害。廠房必須根據(jù)書(shū)面程序進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖尽?/span>

3.3必須采用合適的照度、溫度、濕度和通風(fēng)，使它們對(duì)藥物的生產(chǎn)和貯存，或設(shè)備的正常性能，不產(chǎn)生直接或間接的影響。

3.4廠房設(shè)計(jì)和安裝時(shí)必須最大限度地防止昆蟲(chóng)或其它動(dòng)物的進(jìn)入。

3.5必須采取措施阻止未經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入廠區(qū)。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)域不允許非工作人員進(jìn)入。

生產(chǎn)區(qū)

3.6為了降低由于交叉污染而引起的嚴(yán)重藥物危害的風(fēng)險(xiǎn)，專用以及自身所包含的設(shè)施必須對(duì)特殊藥品的生產(chǎn)適用，例如高敏感性物料(如青霉素)或生物培養(yǎng)體(如來(lái)自活體微生物)。特殊產(chǎn)品的生產(chǎn)，比如抗生素、激素、細(xì)胞毒素、高活性藥物以及非藥物產(chǎn)品，不能在同一區(qū)域生產(chǎn)。對(duì)于這些產(chǎn)品必須有專門的生產(chǎn)區(qū)域，在同一區(qū)域的季節(jié)性生產(chǎn)是允許的，但要有詳細(xì)的防范措施，并進(jìn)行驗(yàn)證。像殺蟲(chóng)劑和除草劑等毒性藥劑的生產(chǎn)不允許在藥物生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行。

3.7必須根據(jù)生產(chǎn)順序以及潔凈級(jí)別要求，對(duì)廠房進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)。

3.8必須有足夠的生產(chǎn)和中間體的貯存空間，使設(shè)備和物料能進(jìn)行有序的合理布局，從而將不同藥物或不同成分相互混淆的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低，從而降低交叉污染以及生產(chǎn)和控制步驟的疏忽或錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。

3.9在起始物料、內(nèi)包裝材料、中間體或散裝產(chǎn)品暴露的環(huán)境，其內(nèi)表面(墻壁、地板和天花板)必須光滑，沒(méi)有裂縫并銜接完好，沒(méi)有顆粒物脫落并易于清潔，必要的時(shí)候進(jìn)行消毒。

3.10管道、照明設(shè)施、通風(fēng)口和其它設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝必須易于清潔。為便于維護(hù)保養(yǎng)，盡可能地靠近生產(chǎn)區(qū)域的外面，

3.11必須有足夠的地方排水，并有下水道。盡可能不設(shè)置敞口通道，必要的話也必須很淺以便于清潔和消毒。

3.12生產(chǎn)區(qū)域必須采用空氣控制系統(tǒng)有效通風(fēng)(包括溫度，必要時(shí)濕度控制并進(jìn)行過(guò)濾)，空氣要求必須與生產(chǎn)要求和外部環(huán)境相適應(yīng)。

3.13起始物料通常必須在單獨(dú)的稱重房?jī)?nèi)稱量。

3.14易產(chǎn)生粉塵的地方(例如取樣、稱重、混合和生產(chǎn)操作、干燥產(chǎn)品的包裝)，必須采取措施避免交叉污染，并對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。

3.15藥物的包裝區(qū)域必須詳細(xì)設(shè)計(jì)規(guī)劃以避免藥物混淆和交叉污染。

3.16生產(chǎn)區(qū)域必須有足夠的照明，特別是通過(guò)視覺(jué)在線控制的地方。

3.17為防止產(chǎn)品產(chǎn)生任何風(fēng)險(xiǎn)，在生產(chǎn)區(qū)域有必要進(jìn)行中間過(guò)程控制。

貯存區(qū)

3.18必須有足夠的貯存區(qū)來(lái)保證不同種類的物料和產(chǎn)品的有序存放：起始物料和包裝材料，中間體，散裝產(chǎn)品和成品，待檢品、合格品、不合格品、返工與召回產(chǎn)品。

3.19倉(cāng)儲(chǔ)必須設(shè)計(jì)或改建得能確保良好的貯存條件。特別是貯存區(qū)必須清潔、干燥并維持在可接受的溫度范圍內(nèi)。要求有特殊貯存條件的(例如溫度、濕度)，企業(yè)必須提供，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。

3.20接收區(qū)和分發(fā)區(qū)必須對(duì)物料和產(chǎn)品進(jìn)行防護(hù)。對(duì)接收區(qū)的設(shè)計(jì)和安裝必須考慮到，在貯存前對(duì)物料容器的清潔。

3.21倉(cāng)儲(chǔ)的隔離區(qū)必須要有清楚的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，并限制人員進(jìn)出。任何系統(tǒng)的更換和隔離必須采取同等的安全措施。

3.22通常對(duì)于起始物料要有單獨(dú)的取樣區(qū)。如果在倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)取樣，取樣時(shí)必須防止污染或交叉污染。

3.23對(duì)不合格品、召回產(chǎn)品或返工的物料或產(chǎn)品必須專區(qū)存放。

3.24高活性物料或產(chǎn)品必須貯存在安全可靠的地方。

3.25已印制好的包裝材料應(yīng)當(dāng)考慮到與藥品的一致性，特別要注意的是包裝材料貯存的安全可靠性。

質(zhì)量控制區(qū)

3.26通常情況下，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室必須與生產(chǎn)區(qū)域分開(kāi)。這對(duì)生物體、微生物和放射性元素的實(shí)驗(yàn)室特別重要，它們必須彼此分開(kāi)。

3.27實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)必須與生產(chǎn)要求相適應(yīng)。必須要有足夠的地方避免混淆和交叉污染。對(duì)樣品和記錄足夠的適宜的存放區(qū)。

3.28對(duì)敏感性儀器必須提供單獨(dú)的房間，防止震動(dòng)、電磁干擾 、潮濕等。

3.29處理特殊物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)室必須要有專門要求，例如生物體或放射性樣品。

輔助區(qū)

3.30休息處和茶點(diǎn)室必須與其它區(qū)域分開(kāi)。

3.31對(duì)更換的工作服，清洗、洗手間的設(shè)施必須與使用的人員相適應(yīng)。洗手間不能與生產(chǎn)區(qū)或貯存區(qū)直接相連。

3.32維修車間必須與生產(chǎn)區(qū)域分開(kāi)，并盡可能遠(yuǎn)離。在生產(chǎn)區(qū)域存放的零部件和工具，不使用時(shí)必須保留在專門房間內(nèi)并上鎖。

3.33動(dòng)物房必須和其它區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)，并有專門通道(動(dòng)物進(jìn)出)和空氣處理設(shè)施。

設(shè)備

3.34生產(chǎn)設(shè)備的選型、安裝和維護(hù)保養(yǎng)必須與預(yù)期要求相適應(yīng)。

3.35維修和保養(yǎng)操作不能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生任何危害。

3.36生產(chǎn)設(shè)備選型必須考慮到能徹底清潔。設(shè)備必須根據(jù)詳細(xì)的書(shū)面程序清潔并存放在潔凈干燥的環(huán)境里。

3.37設(shè)備的洗滌劑和清潔劑不能產(chǎn)生污染。

3.38設(shè)備的安裝必須避免錯(cuò)誤和污染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.39生產(chǎn)設(shè)備不能對(duì)產(chǎn)品有任何危害。生產(chǎn)設(shè)備與產(chǎn)品相接觸的部分不能與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、脫落或吸附產(chǎn)品，以免影響產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)生危害物。

3.40稱量和測(cè)量設(shè)備的量值和精度必須滿足生產(chǎn)和控制要求。

3.41測(cè)量、稱重、記錄和控制設(shè)備必須通過(guò)合適的方法定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢測(cè)。所有記錄必須詳細(xì)并保留。

3.42固定管路必須貼上內(nèi)容物標(biāo)識(shí)，并標(biāo)明流向。

3.43蒸餾水、去離子水或其它水的管道必須根據(jù)書(shū)面程序進(jìn)行消毒，并采取措施對(duì)微生物污染進(jìn)行控制。

3.44對(duì)于故障設(shè)備必須從生產(chǎn)或質(zhì)量控制區(qū)域移走，或至少要有清楚的故障標(biāo)識(shí)。

第四章 文件

原則

優(yōu)良的文件系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的基本組成部分。清晰的書(shū)面文件可以預(yù)防口頭交接的差錯(cuò)，并提供了生產(chǎn)過(guò)程的追溯資料。規(guī)范、生產(chǎn)手冊(cè)和指令、操作程序、以及生產(chǎn)記錄必須避免書(shū)寫錯(cuò)誤并便于使用。文件的易讀性和易理解性是極其重要的。

一般原理

4.1說(shuō)明書(shū)是對(duì)產(chǎn)品或所用物料或生產(chǎn)所必須遵循的要求進(jìn)行的詳細(xì)描述，它是質(zhì)量評(píng)估的基礎(chǔ)。

質(zhì)量手冊(cè)、生產(chǎn)和包裝指令規(guī)定了從起始物料一直到生產(chǎn)和包裝的所有過(guò)程的活動(dòng)。

操作程序給具體的操作例如清潔、服飾、環(huán)境控制、取樣、檢測(cè)、設(shè)備運(yùn)行指明了方向。

記錄提供了每批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，包括產(chǎn)品的銷售，以及其它所有與成品質(zhì)量相關(guān)的信息。

4.2文件應(yīng)當(dāng)被認(rèn)真地計(jì)劃、起草、審批和分發(fā)。文件必須符合當(dāng)局的生產(chǎn)和市場(chǎng)的相關(guān)要求。

4.3文件必須經(jīng)過(guò)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)、進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)并提供生效日期。

4.4文件內(nèi)容必須明確；標(biāo)題、特性和目的必須進(jìn)行清楚地陳述。文件必須按序分發(fā)，并容易核查。文件的復(fù)印必須清晰。工作文件在復(fù)印過(guò)程中不允許任何差錯(cuò)的產(chǎn)生。

4.5文件必須定期進(jìn)行評(píng)估并及時(shí)更新。當(dāng)文件修訂時(shí)，必須有系統(tǒng)來(lái)防止替代文件在使用中的疏忽。

4.6文件不允許手寫；盡管有些文件要求數(shù)據(jù)的錄入是手寫，但手寫必須清楚、易讀、不能被擦掉。手寫處必須要留有足夠的空白。

4.7在文件上出現(xiàn)的任何一處更改都必須要有簽名和日期；更改必須要使原數(shù)據(jù)仍可辨認(rèn)。必要時(shí)要記錄更改的原因。

4.8所有與藥物生產(chǎn)相關(guān)的每一個(gè)重要活動(dòng)的過(guò)程都必須進(jìn)行詳細(xì)的記錄，以便追溯。記錄至少保存至藥品有效期后一年。

4.9記錄數(shù)據(jù)可以由電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、拍照或其它可靠方法來(lái)完成，但是所有使用的系統(tǒng)的相關(guān)程序必須是可行的，并且要檢查記錄的正確性。如果文件是通過(guò)電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)處理的，那么只有被授權(quán)的人員才允許進(jìn)入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或修改數(shù)據(jù)，改動(dòng)或刪除同樣要形成記錄；進(jìn)入系統(tǒng)可以通過(guò)密碼或其它方式來(lái)控制，關(guān)鍵數(shù)據(jù)的入口必須進(jìn)行單獨(dú)檢查。電子保留的批記錄必須要有磁盤、縮微膠片、紙張或其它方式的備份來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)保護(hù)。數(shù)據(jù)在整個(gè)保存期內(nèi)易被使用也是非常重要的。

必備文件

說(shuō)明書(shū)

4.10起始物料和包裝材料的說(shuō)明書(shū)必須經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)并標(biāo)明生效日期；必要時(shí)，它們對(duì)中間體或散裝產(chǎn)品同樣適用。

起始物料和包裝材料的說(shuō)明書(shū)

4.11起始物料和內(nèi)包裝材料或已印制好的包裝材料的說(shuō)明書(shū)，必須包括：

a). 材料的描述，包括：

? 特定名稱與內(nèi)部參考編碼；

? 參考藥典標(biāo)準(zhǔn)；

? 經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商，如果有可能，產(chǎn)品的生產(chǎn)商；

? 印制好的包裝材料的樣本；

b). 取樣和檢測(cè)的說(shuō)明，或參考程序；

c). 可接受限值的定性與定量的要求；

d). 貯存條件和防護(hù)；

e). 復(fù)驗(yàn)前的最長(zhǎng)貯存期。

中間體和散裝產(chǎn)品的規(guī)格說(shuō)明書(shū)

4.12如果中間體或散裝產(chǎn)品被銷售、或它們的數(shù)據(jù)對(duì)成品的評(píng)估有用，那么它們的規(guī)格說(shuō)明書(shū)是必須的。要求與起始物料和成品的說(shuō)明書(shū)的要求相似。

成品的規(guī)格說(shuō)明書(shū)

4.13成品的規(guī)格說(shuō)明書(shū)必須包括：

a) 產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的代碼；

b) 配方或基準(zhǔn)；

c) 藥物構(gòu)成和包裝的詳細(xì)描述；

d) 取樣和檢測(cè)的說(shuō)明或參考的程序；

e) 可接受限值的定性和定量的要求；

f) 貯存條件，必要時(shí)特殊的防范處理措施；

g) 貨架期；

制造手冊(cè)和生產(chǎn)指令

被批準(zhǔn)的正式的生產(chǎn)手冊(cè)和操作指令必須放在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)。一般情況下它們是文件的一個(gè)組成部分。

4.14生產(chǎn)手冊(cè)必須包括：

a) 產(chǎn)品的名稱，與規(guī)格說(shuō)明書(shū)要求相一致的產(chǎn)品編碼；

b) 藥物構(gòu)成、產(chǎn)品濃度和批規(guī)格的描述；

c) 所使用的起始物料的清單，包括數(shù)量、名稱必須是唯一的；對(duì)于那些由于加工的原因已消失的物料也必須包括；

d) 預(yù)期產(chǎn)量的可接受限值的規(guī)定，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)包括相關(guān)的中間體的產(chǎn)量；

4.15生產(chǎn)指令必須包括：

a) 生產(chǎn)場(chǎng)所和主要設(shè)備的綜述；

b) 對(duì)關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備工作所使用的方法或參考方法（例如清潔、裝配、校準(zhǔn)、消毒）；

c) 詳細(xì)的逐步逐條的生產(chǎn)指令（例如物料的檢查、預(yù)處理、添加物料的順序、混合時(shí)間、溫度）；

d) 對(duì)在線控制的指令及限值要求；

e) 必要時(shí)，散裝產(chǎn)品的貯存要求；包括容器。標(biāo)簽和特殊的貯存條件；

f) 對(duì)任何特別要注意的地方必須遵守。

包裝指令

4.16每批產(chǎn)品包裝規(guī)格的包裝指令必須經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。必須包括或參考以下的內(nèi)容：

a) 產(chǎn)品的名稱；

b) 藥物構(gòu)成、濃度的描述；

c) 包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)從產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積上進(jìn)行表述；

d) 包裝規(guī)格所要求的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)清單，包括數(shù)量、尺寸和類型，以及對(duì)應(yīng)的每批包裝材料的編號(hào)；

e) 必要時(shí)，提供相關(guān)的已印制好的包裝材料的范本或復(fù)制品，樣本上標(biāo)明產(chǎn)品的批號(hào)和貨架期；

f) 特別要注意的是，確保包裝開(kāi)始前場(chǎng)地清潔，包括生產(chǎn)區(qū)域和設(shè)備的仔細(xì)檢查；

g) 包裝過(guò)程的描述，包括重要的輔助操作、所使用的設(shè)備；

h) 對(duì)取樣和可接受限值的在線控制指令的詳細(xì)描述。

批生產(chǎn)記錄

4.17記錄每批生產(chǎn)過(guò)程的批生產(chǎn)記錄必須保留。它是經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)手冊(cè)與操作指令有效版本的相關(guān)組成部分。記錄的最基本的要求就是避免抄寫錯(cuò)誤。記錄應(yīng)當(dāng)包括生產(chǎn)的批量。

在生產(chǎn)開(kāi)始前，對(duì)設(shè)備與生產(chǎn)場(chǎng)所的檢查必須進(jìn)行記錄，檢查包括與生產(chǎn)計(jì)劃無(wú)關(guān)的產(chǎn)品、文件或物料是否清除，設(shè)備是否清潔并可以使用。

在生產(chǎn)過(guò)程中，每項(xiàng)操作的記錄應(yīng)當(dāng)包括以下的內(nèi)容，生產(chǎn)結(jié)束后，記錄應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程負(fù)責(zé)人的許可下寫上日期并簽名。

a) 產(chǎn)品的名稱；

b) 產(chǎn)品開(kāi)始、重要中間步驟以及結(jié)束的日期和時(shí)間；

c) 生產(chǎn)每個(gè)階段的負(fù)責(zé)人的姓名；

d) 各個(gè)生產(chǎn)的重要步驟的操作工簽名，必要時(shí)這些步驟復(fù)核者的簽名（例如稱重）；

e) 批產(chǎn)量和/或分析控制數(shù)量以及每批起始物料的實(shí)際稱重?cái)?shù)量（包括返工或重新加工所增加的物料的數(shù)量）；

f) 與生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)的任何活動(dòng)和使用的主要設(shè)備；

g) 在線控制記錄和控制者的簽名及所獲得的結(jié)果；

h) 生產(chǎn)的不同和相關(guān)階段所獲得的產(chǎn)量；

i) 對(duì)特殊情況的記錄必須盡量詳細(xì)，對(duì)與制造手冊(cè)和操作指令相偏離的情況要有授權(quán)人的簽名。

批包裝記錄

4.18對(duì)生產(chǎn)的每批或零頭產(chǎn)品的批包裝記錄必須保留。它是包裝指令的相關(guān)組成部分，批包裝記錄最基本的要求是避免抄寫錯(cuò)誤。批記錄必須反映所包裝的散裝產(chǎn)品的批號(hào)和質(zhì)量，以及成品的批號(hào)和質(zhì)量要求。

在包裝開(kāi)始前，對(duì)設(shè)備與生產(chǎn)場(chǎng)所的檢查必須進(jìn)行記錄，檢查包括與包裝計(jì)劃無(wú)關(guān)的產(chǎn)品、文件或物料是否清除，設(shè)備是否清潔并可以使用。

在包裝過(guò)程中，每項(xiàng)操作的記錄應(yīng)當(dāng)包括以下的內(nèi)容，包裝結(jié)束后，記錄應(yīng)當(dāng)在包裝負(fù)責(zé)人的許可下寫上日期并簽名。

a) 產(chǎn)品的名稱；

b) 包裝的日期和時(shí)間；

c) 包裝負(fù)責(zé)人的姓名；

d) 每個(gè)包裝的重要步驟的操作工簽名；

e) 檢查包裝與包裝指令的一致性和符合性的記錄，包括在線控制的情況；

f) 與包裝過(guò)程相關(guān)的任何活動(dòng)，包括包裝線上所使用的設(shè)備；

g) 無(wú)論何時(shí)，只要有可能，提供所使用的印制好的包裝材料的樣品，包括批號(hào)、有效日期和任何添加的套印的范例；

h) 對(duì)特殊情況的記錄必須盡量詳細(xì)，對(duì)與制造手冊(cè)和操作指令相偏離的情況要有授權(quán)人的簽名；

i) 所有印制好的包裝材料和發(fā)出的、使用的、銷毀的或返回倉(cāng)庫(kù)的散裝產(chǎn)品的數(shù)量、編號(hào)或識(shí)別方法，以及成品的數(shù)量，必須要有記錄，以便提供足夠的依據(jù)。

程序和記錄

接受

4.19對(duì)每批交付的起始的、最初的和印制好的包裝材料的接受，必須要有書(shū)面程序和記錄。

4.20接受記錄必須包括：

a). 在分發(fā)記錄本上和容器上必須有物料的名稱；

b). 物料的企業(yè)內(nèi)部名稱和/或編號(hào)(如果與a的名稱不同的話)；

c). 接受日期；

d). 供應(yīng)商名稱，如果有可能，生產(chǎn)商的名稱；

e). 生產(chǎn)商的批號(hào)或代碼；

f). 所接受的總體數(shù)量，容器的個(gè)數(shù)；

g). 接受后給定的編碼；

h). 所有相關(guān)情況(例如容器的狀況)。

4.21對(duì)起始物料、包裝材料和其它物料的內(nèi)部標(biāo)識(shí)、隔離和貯存必須要有書(shū)面程序。

取樣

4.22取樣必須要有書(shū)面程序，程序包括被授權(quán)的取樣人、取樣方法和取樣工具，取樣數(shù)量，以及避免物料的污染或影響質(zhì)量所必須要注意的地方(參見(jiàn)第6章13款)。

檢測(cè)

4.23對(duì)生產(chǎn)的各個(gè)階段的物料和產(chǎn)品的檢測(cè)必須要有書(shū)面程序，對(duì)所檢測(cè)的方法和檢測(cè)設(shè)備進(jìn)行描述。檢測(cè)要有記錄(參見(jiàn)第6章17款)。

其它

4.24對(duì)物料和產(chǎn)品的放行與拒絕程序是可行的，特別是對(duì)成品的銷售放行，必須由被授權(quán)的人員制訂。

4.25每批產(chǎn)品的銷售記錄必須保留，以便必要時(shí)為產(chǎn)品的召回提供便利(參見(jiàn)第8章)。

4.26采取的一些相關(guān)活動(dòng)記錄或得出的結(jié)論必須要有書(shū)面程序，必要時(shí)：

? 驗(yàn)證；

? 設(shè)備的組裝和校準(zhǔn)；

? 維護(hù)、清潔和衛(wèi)生措施；

? 人員情況包括培訓(xùn)、服飾、個(gè)人衛(wèi)生；

? 環(huán)境監(jiān)測(cè)；

? 蟲(chóng)害控制；

? 投訴；

? 召回；

? 返工。

4.27生產(chǎn)場(chǎng)所和檢測(cè)設(shè)備的清潔操作程序必須是可行的。

4.28對(duì)主要或關(guān)鍵設(shè)備的記錄簿必須保留，同樣，所有驗(yàn)證、校準(zhǔn)、維護(hù)、清潔或更改操作記錄，包括相關(guān)人員簽名和日期必須留存。

4.29必須根據(jù)主要或關(guān)鍵設(shè)備的使用順序以及生產(chǎn)產(chǎn)品的區(qū)域進(jìn)行記錄。

第五章 生產(chǎn)過(guò)程

原則

生產(chǎn)活動(dòng)必須要有清楚詳細(xì)的操作程序；為了獲得符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，操作程序必須與GMP要求、相關(guān)生產(chǎn)和市場(chǎng)的要求相吻合，

一般原理

5.1應(yīng)當(dāng)由有資質(zhì)的人員來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)和管理。

5.2原料和產(chǎn)品的所有處理過(guò)程必須與書(shū)面的程序或指令相一致，比如接收與隔離、取樣、貯存、標(biāo)簽、分發(fā)、生產(chǎn)、包裝以及銷售。任何地方，都必須要有記錄。

5.3所有采購(gòu)物料必須進(jìn)行檢測(cè)，以確保與定單要求相吻合。必要時(shí)外包裝應(yīng)當(dāng)清潔并按規(guī)定貼上標(biāo)簽。

5.4對(duì)包裝破損或其它對(duì)物料質(zhì)量有不良影響的情況應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查、記錄，并向質(zhì)量控制部門反映。

5.5采購(gòu)的物料和成品在接收或生產(chǎn)之后，必須分區(qū)存放，直到放行使用或銷售。

5.6購(gòu)買的中間體和散裝產(chǎn)品，盡管是起始物料，在接收時(shí)同樣應(yīng)當(dāng)進(jìn)行處理。

5.7所有物料和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下存放，根據(jù)批號(hào)按順序隔離和周轉(zhuǎn)。

5.8必須進(jìn)行產(chǎn)量的核對(duì)和數(shù)量的調(diào)整，以確保與可接受限值沒(méi)有差異。

5.9不同產(chǎn)品不允許在同一區(qū)域同時(shí)或連續(xù)生產(chǎn)，除非沒(méi)有混淆或交叉污染的危險(xiǎn)。

5.10在生產(chǎn)過(guò)程的每一個(gè)步驟，都要避免產(chǎn)品和物料受到細(xì)菌和其它方面的污染。

5.11當(dāng)使用干燥的物料和產(chǎn)品時(shí)，特別要注意防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。處理高活性或敏感性物料時(shí)更加要注意。

5.12在生產(chǎn)過(guò)程的任何時(shí)候，在相應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)域必須對(duì)所有物料、容器、主要設(shè)備進(jìn)行標(biāo)識(shí)，另外還要對(duì)正在生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料進(jìn)行標(biāo)識(shí)，包括濃度和批量。這種標(biāo)識(shí)是很必要的，它可以及時(shí)提醒生產(chǎn)的階段。

5.13企業(yè)必須對(duì)容器、設(shè)備和環(huán)境進(jìn)行清潔，并使用不同顏色的標(biāo)簽對(duì)其狀態(tài)進(jìn)行標(biāo)識(shí)(例如：待檢、接收、拒絕、清潔等)。

5.14對(duì)輸送物料的設(shè)備，它們的管道和管道的連接必須正確并進(jìn)行檢查。

5.15任何違反生產(chǎn)指令和程序的操作必須盡可能避免。一旦發(fā)生，必須要由負(fù)責(zé)人以及質(zhì)量控制部門出具書(shū)面說(shuō)明。

5.16進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域的人員必須受到限制。

5.17通常情況下，生產(chǎn)藥品的區(qū)域和設(shè)備必須避免非藥品的生產(chǎn)。

生產(chǎn)過(guò)程中交叉污染的預(yù)防

5.18應(yīng)當(dāng)避免起始物料和產(chǎn)品被其它物料或產(chǎn)品的污染。在生產(chǎn)過(guò)程中來(lái)自物料和產(chǎn)品的粉塵、氣體、蒸汽、飛沫或有機(jī)物、以及設(shè)備上的殘留物，操作工的衣物都可能意外產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)的大小是隨著污染物和被污染物的不同而改變的。那些最危險(xiǎn)的污染是那些高敏感性物質(zhì)、生物活性物質(zhì)、激素、細(xì)胞毒素，和其它高活性物質(zhì)。高風(fēng)險(xiǎn)的易污染的產(chǎn)品是那些通過(guò)注射給藥以及大劑量和/或長(zhǎng)時(shí)間給藥的產(chǎn)品。

5.19交叉污染必須通過(guò)適當(dāng)?shù)募夹g(shù)和管理措施來(lái)避免，比如：

a). 產(chǎn)品分區(qū)存放(這對(duì)青霉素，活性疫苗，活細(xì)胞培養(yǎng)物和一些生物體是很有必要的)，及時(shí)隔離和清潔；

b). 提供適當(dāng)?shù)目諝饽缓团棚L(fēng)機(jī)；

c). 空氣凈化系統(tǒng)能使污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低；

d). 有交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品其生產(chǎn)區(qū)域的工作服必須經(jīng)過(guò)處理；

e). 使用有效的清潔和凈化程序，設(shè)備的無(wú)效清潔是交叉污染的普遍來(lái)源；

f). 使用產(chǎn)品的“封閉系統(tǒng)”；

g). 殘留物的檢測(cè)和設(shè)備清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)的應(yīng)用。

5.20預(yù)防交叉污染的措施和它們的有效性必須根據(jù)固定程序定期進(jìn)行檢查。

驗(yàn)證

5.21驗(yàn)證文件可以加強(qiáng)良好的生產(chǎn)操作規(guī)范，必須有詳細(xì)的程序進(jìn)行指導(dǎo)。必須記錄相應(yīng)的結(jié)果和結(jié)論。

5.22當(dāng)一個(gè)新的生產(chǎn)規(guī)程或試驗(yàn)方法要使用時(shí)，必須證明這些步驟對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的適宜性。詳細(xì)的方法、所使用的物料和設(shè)備規(guī)格都必須確保能連續(xù)生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。

5.23對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的重大修改，包括設(shè)備或原料的改變，這些對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和/或生產(chǎn)能力可能產(chǎn)生影響的變化必須進(jìn)行驗(yàn)證。

5.24生產(chǎn)過(guò)程和操作程序必須定期進(jìn)行挑戰(zhàn)性再驗(yàn)證，以確保它們?nèi)匀荒軡M足預(yù)期的生產(chǎn)要求。

起始物料

5.25起始物料的采購(gòu)是一個(gè)很重要的環(huán)節(jié)，它涉及到的人員必須要有合格的供應(yīng)商群。

5.26起始物料只能從有資格的供應(yīng)商處購(gòu)買，有可能的話，直接從廠家購(gòu)買。建議企業(yè)就起始物料的規(guī)格要求必須和供應(yīng)商進(jìn)行討論。這在產(chǎn)品的各個(gè)方面以及起始物料的控制問(wèn)題上是很有益的，它包括處理，標(biāo)簽和包裝要求，以及投訴和拒絕的程序都必須雙方進(jìn)行討論。

5.27每一次交付，要徹底檢查容器的包裝和密封以及與交接單的一致性，

5.28如果一次交付的物料是由不同的批號(hào)組成，那么每個(gè)批號(hào)都必須單獨(dú)進(jìn)行取樣，檢測(cè)和放行。

5.29在貯存區(qū)的起始物料必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)(參考第五章第13款)。標(biāo)簽至少應(yīng)當(dāng)提供以下這些信息：

? 產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部編碼；

? 接收時(shí)的批號(hào)；

? 內(nèi)容物的狀態(tài)標(biāo)識(shí)(比如：隔離，待檢，不合格，合格)；

? 有效期或超過(guò)有效期必須進(jìn)行復(fù)檢。

當(dāng)使用計(jì)算機(jī)貯存系統(tǒng)時(shí)，上面的信息就沒(méi)必要清晰地在標(biāo)簽上反映。

5.30必須采取適當(dāng)?shù)氖侄位虼胧﹣?lái)確保起始物料每個(gè)容器內(nèi)容物的識(shí)別。大容量貯罐的取樣必須進(jìn)行確定(參見(jiàn)第6章第13款)。

5.31通過(guò)質(zhì)量控制部門放行的起始物料必須在它們的貨架期內(nèi)被使用。

5.32起始物料必須由指定人員根據(jù)書(shū)面程序進(jìn)行分發(fā)，以確保正確的物料被精確稱量或測(cè)量后，存放到干凈的合適的貼有標(biāo)簽的容器內(nèi)。

5.33每批分發(fā)的物料以及它的重量或體積必須獨(dú)立復(fù)核并有復(fù)核記錄。

5.34每批分發(fā)的物料同樣必須要有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

生產(chǎn)操作 中間體和未包裝產(chǎn)品

5.35在每個(gè)生產(chǎn)過(guò)程開(kāi)始前，必須做一系列的準(zhǔn)備以確保正確地生產(chǎn)。生產(chǎn)場(chǎng)所和生產(chǎn)設(shè)備必須清潔，以避免起始物料、產(chǎn)品、產(chǎn)品殘留物或與生產(chǎn)過(guò)關(guān)的文件在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。

5.36中間體和散裝產(chǎn)品必須在適當(dāng)?shù)臈l件下存放。

5.37關(guān)鍵過(guò)程必須進(jìn)行驗(yàn)證(參見(jiàn)本章的“驗(yàn)證”)。

5.38每一個(gè)必須的中間過(guò)程控制和環(huán)境控制必須嚴(yán)格執(zhí)行并有記錄。

5.39任何一次與期望要求相背離的生產(chǎn)都必須要有記錄并進(jìn)行調(diào)查。

包裝材料

5.40包裝材料的采購(gòu)、最初處理和控制以及印刷必須和起始物料一樣引起足夠的重視。

5.41特別要關(guān)注已印好的包裝材料。它們的貯存必須安全可靠，例如拒絕一般人員進(jìn)入。標(biāo)簽和其它零散的已印好的包裝材料必須隔離存放和分發(fā)，避免混淆。包裝材料必須由專人根據(jù)已批準(zhǔn)的書(shū)面程序負(fù)責(zé)使用。

5.42每次分發(fā)的內(nèi)包裝材料或印制好的包裝材料必須要有詳細(xì)的編碼或識(shí)別碼。

5.43過(guò)期的或廢棄的內(nèi)包裝材料或印制好的包裝材料必須進(jìn)行銷毀并有銷毀記錄。

包裝

5.44建立包裝程序時(shí)，特別要注意的是如何將交叉污染、混批或混淆降低到最低。不同的產(chǎn)品不允許在相鄰的地方進(jìn)行包裝，除非進(jìn)行了隔離。

5.45在開(kāi)始包裝前，必須做一系列的準(zhǔn)備以確保正確安全地包裝。生產(chǎn)場(chǎng)所、包裝線、印刷設(shè)備和其它相關(guān)設(shè)備必須清潔，以避免任何產(chǎn)品，物料或過(guò)期的對(duì)生產(chǎn)無(wú)關(guān)的文件在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。生產(chǎn)線的清場(chǎng)必須根據(jù)適當(dāng)?shù)臋z查清單來(lái)完成。

5.46正在包裝的產(chǎn)品的名稱和批號(hào)必須在包裝現(xiàn)場(chǎng)或包裝線上標(biāo)識(shí)。

5.47所有待包裝的產(chǎn)品和包裝材料在分發(fā)到包裝現(xiàn)場(chǎng)時(shí)，必須對(duì)數(shù)量進(jìn)行復(fù)核，以確保與包裝指令的一致性和符合性。

5.48容器的填充物在填充前必須進(jìn)行清潔。特別要注意的是避免并清除任何污染物，例如玻璃碎片和金屬粒子。

5.49通常情況下，填充和封口應(yīng)盡可能快地進(jìn)行。如果不這樣的話，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)某绦騺?lái)確保沒(méi)有污染或貼錯(cuò)標(biāo)簽的情況發(fā)生。

5.50任何一個(gè)印制(例如批號(hào)，有效期)的正確操作必須單獨(dú)操作或在包裝期間進(jìn)行檢查并有記錄。特別要注意的是人工印刷必須要定時(shí)進(jìn)行復(fù)核。

5.51特別要注意的是，當(dāng)使用切割標(biāo)簽和已結(jié)束印刷的時(shí)候必須進(jìn)行清場(chǎng)。滾動(dòng)標(biāo)簽通常情況下在避免混淆上比切割標(biāo)簽更有優(yōu)越性。

5.52對(duì)電子編號(hào)機(jī)、標(biāo)簽容器或類似設(shè)備必須進(jìn)行檢查，以確保其能正確運(yùn)行。

5.53在包裝材料上印刷的和凸現(xiàn)的文字信息必須清楚，不能退色或被擦掉。

5.54包裝過(guò)程中的在線控制至少包括下面這些檢查：

a). 包裝的常規(guī)外觀檢查；

b). 包裝是否完好；

c). 是否使用合格的產(chǎn)品和包裝材料；

d). 印制的內(nèi)容是否正確；

e). 正確的在線監(jiān)控；

在包裝線上的取樣的樣品不能返回。

5.55涉及到的特殊產(chǎn)品，只有在經(jīng)過(guò)被授權(quán)人員專門檢查、調(diào)查和批準(zhǔn)后，才能重新返回生產(chǎn)線。必須保留這項(xiàng)活動(dòng)的詳細(xì)記錄。

5.56在散裝產(chǎn)品、已印制好的包裝材料和產(chǎn)量的數(shù)量上發(fā)現(xiàn)了顯著的或不正常差異，在放行前都必須進(jìn)行調(diào)查并給予滿意的說(shuō)明。

5.57包裝結(jié)束后，任何未使用的印有批號(hào)的包裝材料都必須銷毀并有銷毀記錄。對(duì)沒(méi)有批號(hào)的包裝材料退庫(kù)必須要有書(shū)面程序。

成品

5.58成品放行前必須要有單獨(dú)的區(qū)域存放。

5.59在銷售產(chǎn)品的放行前對(duì)成品和文件的審核在第6章節(jié)進(jìn)行了描述(質(zhì)量控制)。

5.60企業(yè)必須提供合適的倉(cāng)庫(kù)存放合格的成品。

不合格品、返工與回收產(chǎn)品

5.61不合格的物料和產(chǎn)品同樣必須進(jìn)行清楚的標(biāo)識(shí)，并單獨(dú)存放，存放區(qū)域要嚴(yán)格控制。它們或者返回到供應(yīng)商，或者重新加工或銷毀。無(wú)論哪一種情況，都必須經(jīng)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)并要形成記錄。

5.62不合格品的回收是很特殊的。只有在對(duì)成品質(zhì)量不產(chǎn)生影響、且其規(guī)格與經(jīng)批準(zhǔn)的程序要求相一致、同時(shí)對(duì)它的風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)的情況下才允許回收，回收的記錄必須保存。

5.63全部或部分早期產(chǎn)品的返工，必須事先經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，返工產(chǎn)品必須與其生產(chǎn)階段的相同產(chǎn)品的質(zhì)量要求相一致。只有對(duì)返工涉及到的風(fēng)險(xiǎn)性，包括其對(duì)有效期可能存在的影響經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)后，才能根據(jù)書(shū)面程序進(jìn)行返工。返工記錄必須保存。

5.64質(zhì)量控制部門應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)重新加工或經(jīng)過(guò)返工后的成品增加檢測(cè)，

5.65從市場(chǎng)退回的、離開(kāi)企業(yè)控制的產(chǎn)品必須進(jìn)行銷毀，除非對(duì)它們的質(zhì)量是滿意的、沒(méi)有任何懷疑的；在經(jīng)過(guò)質(zhì)量控制部門對(duì)其進(jìn)行認(rèn)真評(píng)估后，可以考慮它們是重新銷售、重貼標(biāo)簽或返工。產(chǎn)品的特性、它所需的貯存條件、它的目前狀況和它的歷史、以及它投放市場(chǎng)后的時(shí)間都必須進(jìn)行評(píng)估。對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量一旦產(chǎn)生疑問(wèn)，就不允許回收產(chǎn)品重新銷售或重新使用，盡管經(jīng)過(guò)化學(xué)方法重新處理有可能恢復(fù)它的活性成分。所有活動(dòng)都必須要有記錄。

第六章 質(zhì)量控制

原則

質(zhì)量控制不但指取樣、各類操作規(guī)范和檢測(cè)，也指組織、文件與放行程序，質(zhì)量控制是確保必須的相關(guān)檢測(cè)已完成，不合格的產(chǎn)品不放行。質(zhì)量控制不僅僅局限于化驗(yàn)室，它還包括與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的所有決策。質(zhì)量控制的獨(dú)立性是質(zhì)量控制能滿意運(yùn)作的最基本的條件（參見(jiàn)第1章）。

一般原理

6.1每一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)都必須要有一個(gè)質(zhì)量控制部門。質(zhì)量控制部門應(yīng)當(dāng)獨(dú)立于其他部門，其負(fù)責(zé)人必須是有相應(yīng)資格和經(jīng)驗(yàn)人員的擔(dān)任，負(fù)責(zé)人可以根據(jù)他的安排設(shè)立一個(gè)或幾個(gè)控制化驗(yàn)室。相應(yīng)的資源配制是質(zhì)量控制活動(dòng)有效可靠運(yùn)作的保證。

6.2質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人的主要責(zé)任在第二章已進(jìn)行了概述。作為一個(gè)整個(gè)質(zhì)量控制部門還有其它的職責(zé)，比如制訂、批準(zhǔn)并實(shí)施所有質(zhì)量控制程序，物料與產(chǎn)品的留樣，確保原料與產(chǎn)品包裝的正確標(biāo)識(shí)，產(chǎn)品穩(wěn)定性的監(jiān)控，參加與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)投訴的調(diào)查，等等。所有這些活動(dòng)運(yùn)作時(shí)必須與書(shū)面文件一致，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)有記錄。

6.3成品評(píng)估必須包含所有要素，包括生產(chǎn)條件、中間體檢測(cè)結(jié)果、批生產(chǎn)記錄(含批包裝記錄)的復(fù)核、成品報(bào)告單的適宜性以及最終包裝的檢查。

6.4必要時(shí)質(zhì)量控制人員應(yīng)當(dāng)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)取樣與調(diào)查。

優(yōu)良的質(zhì)控化驗(yàn)室

6.5化驗(yàn)室的環(huán)境與設(shè)施必須與第三章質(zhì)量控制區(qū)的常規(guī)和特殊要求相吻合。

6.6化驗(yàn)室的人員、環(huán)境和設(shè)施必須能滿足生產(chǎn)活動(dòng)的檢測(cè)需要。送出去檢測(cè)必須符合第七章的分析要求，特殊情況可以進(jìn)行合同分析，但必須要有記錄。

文件

6.7化驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)遵循第四章的原則。文件的一個(gè)重要部分就是執(zhí)行質(zhì)量控制以及質(zhì)量控制部門所適用的以下內(nèi)容：

? 操作規(guī)范；

? 取樣程序；

? 檢測(cè)程序和記錄(包括分析表和/或化驗(yàn)室的記錄本)；

? 分析報(bào)告；

? 對(duì)環(huán)境有要求的地方應(yīng)當(dāng)要有環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；

? 檢測(cè)設(shè)備的校驗(yàn)程序和記錄以及設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)程序和記錄；

6.8與批記錄相對(duì)應(yīng)的所有控制記錄必須保存至產(chǎn)品有效期后一年。

6.9對(duì)一些數(shù)據(jù)(例如分析檢測(cè)結(jié)果、產(chǎn)量、環(huán)境控制等等)建議保留趨勢(shì)評(píng)估的記錄。

6.10除了批記錄的信息要保留外，其它的原始記錄例如化驗(yàn)室記錄本和/或記錄也應(yīng)當(dāng)保留。

取樣

6.11樣品的取樣應(yīng)當(dāng)與書(shū)面程序的要求相一致，包括以下的內(nèi)容：

? 取樣方法；

? 所使用的設(shè)備；

? 取樣的樣品數(shù)量；

? 樣品根據(jù)需要進(jìn)行分樣的指令；

? 樣品包裝的規(guī)格與條件；

? 取樣袋的識(shí)別；

? 特別要注意的是，要重視無(wú)菌或有毒物質(zhì)的取樣；

? 樣品的存貯條件；

? 取樣設(shè)備的清潔與存放的指令；

6.12每批物料或產(chǎn)品的取樣必須具有代表性。生產(chǎn)過(guò)程中的監(jiān)控步驟也必須進(jìn)行取樣(例如生產(chǎn)的開(kāi)始或結(jié)束)。

6.13樣品包裝上應(yīng)當(dāng)貼上標(biāo)簽，標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容