美國的醫(yī)療器械法規(guī)體系
美國國會是法律的制定機構. 其制定的<聯(lián)邦食品,藥品和化妝品法案(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)>是美國關于醫(yī)療器械管理的最高法律性文件.
美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)是負責醫(yī)療器械管理的政府機構.其根據(jù)各相關法律授權而制定的各類法規(guī)性的文件編號為21CFRxxxx(xxxx為阿拉伯數(shù)字).
其中21CFR820是FDA根據(jù)<聯(lián)邦食品,藥品和化妝品法案>第501, 502, 510, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 522, 701, 704, 801, 803條款的授權而制定的規(guī)范醫(yī)療器械企業(yè)質(zhì)量體系要求的法規(guī),即Quality System Regulation,簡稱QSR或QSR820.
誰要遵守QSR820?
21QSR820.1規(guī)定,所有在美國和波多黎各境內(nèi)的,或者有產(chǎn)品出口到美國和波多黎各境內(nèi)的醫(yī)療器械企業(yè)必須按QSR820的要求建立質(zhì)量體系.各企業(yè)可以根據(jù)實際情況,滿足QSR中與自己活動相關的條款.
QSR820不適用于醫(yī)療器械零件生產(chǎn)商,但FDA鼓勵這類企業(yè)以QSR820中適用的條款為指導.
QSR820不適用于人血和血制品生產(chǎn)商.這類企業(yè)應遵循21CFR606的規(guī)定.
誰來檢查企業(yè)是否符合QSR820?
FDA下屬的CDRH(器械與放射健康中心)是專職負責醫(yī)療器械企業(yè)管理的政府機構,其根據(jù)FDA的授權安排檢查員到個企業(yè)進行工廠檢查.對美國境內(nèi)企業(yè)一般每兩年檢查一次,境外企業(yè)不定期檢查.所有檢查費用由FDA承擔.
在歐洲和美國本土,FDA也授權TUV等第三方機構進行工廠檢查,扥企業(yè)要支付相應費用.
無論誰來檢查,都只是一個符合性檢查,不頒發(fā)任何證書,不屬于認證活動.
如何檢查企業(yè)是否符合QSR820?
QSIT(質(zhì)量體系檢查技術)是FDA檢查員的必修課程,也是FDA Quality Systems Inspection Reengineering Team專門編制的檢查員手冊.該文件詳細介紹了檢查方法,關注點,無論對FDA檢查員還是企業(yè)內(nèi)審員/供應商審核員都具有參考價值.
QSR820概況
現(xiàn)行版本的QSR820頒布于1996年10月7日,正式生效于1997年6月1日,亦被稱為美國醫(yī)療器械行業(yè)的現(xiàn)行良好的規(guī)范(Current Good Manufacture Practice,簡稱cGMP).全文一共15個章節(jié):
A總則
B質(zhì)量體系要求
C設計控制
D文件控制
E采購控制
F識別與可追溯性
G生產(chǎn)于過程控制
H驗收活動
I不合格產(chǎn)品
J糾正與預防措施
K標簽與包裝控制
L搬運,存儲,發(fā)運與安裝
M記錄
N服務
O統(tǒng)計技術
總體而言，這是一套在結(jié)構上不同于IS013485：2003，要求上與IS013485：2003基本相同，規(guī)定上更加明確的質(zhì)量管理體系法規(guī)：
(括號內(nèi)為IS013485：2003對應條款)
B: 質(zhì)量體系要求(4.1, 5, 6.2, 8.2.2)
C: 設計控制(7.3)
D: 文件控制(4.2)
E: 采購控制(7.4)
F: 識別與可追溯性(7.5.3)
G: 生產(chǎn)與過程控制(7.5, 6.3, 6.4, 7.6)
H: 驗收活動(8.2.4)
I: 不合格產(chǎn)品(8.3)
J: 糾正與預防措施(8.5.2, 8.5.3)
K:標簽與包裝控制
L:搬運、存儲、發(fā)運與安裝(7.5.5, 7.5.1)
M:記錄(4.2, 8.5.1)
N:服務(7.5.1)
O:統(tǒng)計技術(8.1)
FDA認為,企業(yè)的質(zhì)量體系涉及到七個主要流程:
各流程對應的章節(jié)
QSR820-管理流程(Management)
企業(yè)應建立質(zhì)量方針.應確定質(zhì)量工作人員的職責、權限和相互關系．應書面任命一名管理者代表.應定期多次進行管理評審.企業(yè)應進行內(nèi)審.并保留相關記錄(包括內(nèi)審、發(fā)現(xiàn)的不合格、不合格的整改及整改后的重新審核.內(nèi)審報告應發(fā)給被審核要素的責任部門。員工應具備相應學歷、行業(yè)背景及工作經(jīng)驗，接受相應的培訓，以確保有能力履行職責.公司應建立識別培訓需求的程序.培訓應保留記錄.通過培訓,員工應知道他們的錯誤行為會導致器械故障.
QSR820-設計控制流程(Design control)
我的企業(yè)可以刪減設計控制嗎?
QSR820規(guī)定,生產(chǎn)下列醫(yī)療器械的企業(yè)必須對設計過程進行控制:
1. 按FDA分類為II類和III類的產(chǎn)品;
2. 用計算機軟件控制類的I類產(chǎn)品;
3. 部分I類器械:氣管插管(21CFR868.6810);
外科手套(21CFR878.4460);
保護性約束器材(21CFR880.6760);
放射性藥物人工給藥系統(tǒng)(21CFR892.5650);
放療用放射源(21CFR892.5740)
但1997.6.1前就已開始生產(chǎn)的產(chǎn)品可以豁免設計控制.
第一步: 設計的策劃
規(guī)定設計開發(fā)項目,涉及到的相關部門,各自的職責權限,部門間的接口.
第二步: 設計的輸入
必須建立相應程序以確保器械的設計要求符合器械的與其用途(包括使用者和病人的需要).該程序應包括解決輸入內(nèi)容矛盾或不清時的處置辦法.輸入內(nèi)容及其審批應保留記錄.
第三步: 設計的輸出
必須建立相應的程序以確保器械的設計輸出都經(jīng)過適當?shù)脑u審以評估輸出是否符合輸入的要求.驗收的準則必須得到規(guī)定.輸入的評審與批準必須保留記錄,而且應當是設計歷史記錄(DHF)的以部分.對器械設計進行評審的人員應當包括設計相關職能代表,與設計項目無責任關系的人,相關的專家.
第四步: 設計的驗證
必須建立相應的程序?qū)υO計的驗證進行規(guī)定.驗證報告應當包括設計內(nèi)容,驗證方法,日期,參與人員等.驗證記錄應當是設計歷史記錄(DHF)的一部分.
第五步: 設計的確認
必須建立相應的程序?qū)υO計的確認進行規(guī)定.器械的確認應當包括器械所帶軟件的確認以及產(chǎn)品的風險分析. 確認報告應當包括設計內(nèi)容,確認方法,日期,參與人員. 確認記錄應當是設計歷史記錄(DHF)的一部分.
第六步: 設計的轉(zhuǎn)化
必須建立相應的程序,確保產(chǎn)品的設計結(jié)果能夠正確地轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)流程中去.
第七步: 設計的更改
必須建立相應的程序?qū)υO計更改的流程進行規(guī)定.設計的更改記錄,確認,驗證,評審等必須保留記錄.
QSR820 - 設備與設施(Equipment &Facility)
企業(yè)應對生產(chǎn)設備的調(diào)整,清潔,保養(yǎng)建立計劃.保養(yǎng)活動應有記錄(包括人員和日期).企業(yè)應根據(jù)計劃對生產(chǎn)設備進行檢驗作為選擇保養(yǎng)項目的依據(jù).檢驗活動應有記錄(包括人員和日期).有校正要求的設備上面或附近應有有關適用范圍或允許公差的標識.
企業(yè)應建立程序確保檢驗,測量和試驗設備(包括機械的,電子的,自動的)得到校正,檢驗,保養(yǎng),審批.程序中應包括設備存儲,防護和搬運的有關規(guī)定.設備的校正應盡可能可以溯源到美國或國際標準,沒有相關美國或國際標準時的補救措施,并評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響.
QSR820 - 物料控制(Material control)
采購控制必須建立程序文件.供應商評審應當包括對潛在供應商進行評估和選擇,根據(jù)評估結(jié)果確定對供應商的控制類型和范圍,保持相關記錄.
采購資料應包括對產(chǎn)品的規(guī)范要求(包括質(zhì)量要求). 可能時,應與供應商簽訂質(zhì)量協(xié)議,規(guī)定供應商提供的產(chǎn)品或服務變動時,應提前通知.
企業(yè)應建立程序確保產(chǎn)品在搬運,存儲期間不會發(fā)生混淆,損壞,退化,污染或其他負面影響,廢棄或次品不會被發(fā)運.對于有保存期限要求的產(chǎn)品,應建立合理的庫存流轉(zhuǎn)方式.
企業(yè)應建立程序,確保只有經(jīng)審批獲準發(fā)放的產(chǎn)品才可以發(fā)運,購買合同應經(jīng)過評審以確保不明或錯誤的地方得到澄清.企業(yè)應保留產(chǎn)品的發(fā)送記錄,包括收件人姓名和地址,被發(fā)送產(chǎn)品的名稱和數(shù)量,裝運日期,控制號.
QSR820 - 生產(chǎn)與過程(Production &process)
總體要求
應建立生產(chǎn)過程的WI或SOP規(guī)定生產(chǎn)的方式;
應對生產(chǎn)期間的過程參數(shù)及設備參數(shù)進行監(jiān)控;
應符合相關的標準或法律法規(guī)的要求;
設備與工藝均應經(jīng)過審批;
工藝發(fā)生變動時,應進行驗證,必要時進行確認.更改應有記錄,應經(jīng)過審批.
生產(chǎn)過程中,環(huán)境條件可能對產(chǎn)品產(chǎn)生負面影響的,應建立程序控制環(huán)境條件.環(huán)境控制系統(tǒng)及相應的設備應定期檢驗,以驗證是否可以正常運轉(zhuǎn).
人員可能對產(chǎn)品或環(huán)境產(chǎn)生負面影響的,應建立對人員健康,衛(wèi)生,服裝,行為的規(guī)定. 臨時工也應接受培訓或在監(jiān)督下活動.
應建立有關污染物控制的規(guī)定,避免其污染產(chǎn)品和環(huán)境.
生產(chǎn)過程中的特殊過程(無法通過后續(xù)的檢驗和試驗進行充分驗證的過程)應進行確認.確認活動和結(jié)果應保留記錄.企業(yè)應確保由合格的人員按照確認的結(jié)果來操作該過程,并對該過程進行監(jiān)控,發(fā)現(xiàn)偏差或變化時應重新進行評估,必要時重新確認,相關活動應保留記錄.
當計算機或自動數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)應用于生產(chǎn)過程時,企業(yè)應對軟件的預期用途進行確認.相關活動應保留記錄.相關指南見General Principles of Software Validation (2002).
產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程中,應進行適當?shù)尿炇?包括進貨驗收,半成品驗收和成品驗收.驗收要求應有書面規(guī)定,驗收結(jié)論/出現(xiàn)不合格后讓步放行/退貨/返工等都應保留記錄.在驗收完成,記錄完整并就處置辦法做出決定前,產(chǎn)品應處于受控狀態(tài).驗收記錄應包括所進行的驗收活動,完成日期,驗收結(jié)果,驗收人員簽名,(必要時)驗收中所使用的設備.
企業(yè)應當制定程序,規(guī)定不合格品的標識,記錄,評估,隔離和處置.不合格品的評估應包括是否需要進行調(diào)查.評估和調(diào)查應保留記錄.不合格品的處置應保留記錄,包括讓步放行的理由,批準人簽名.
企業(yè)應當制定程序,規(guī)定不合格品返工及重新試驗和評估.返工,重新評估及確定返工帶來的負面影響應當在DHR中做記錄.
產(chǎn)品標識的控制應當覆蓋進貨,生產(chǎn),銷售,安裝各個階段.對此需要程序文件加以規(guī)定. 外科植入器械和維持生命的器械的生產(chǎn)商必須建立關于產(chǎn)品追溯性的程序文件,根據(jù)實際情況可以使用控制號對每批或每臺成品及關鍵部件追溯.控制號的信息應在生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)出來.
企業(yè)應建立程序控制標簽的使用.在正常加工,存儲,搬運情況下,標簽應當保持清晰和牢靠.指定人員必須必須對標簽進行檢查,包括有效期,控制號,存放條件等.DHR中應包括標簽批準的記錄(批準人,日期)和各批產(chǎn)品使用的標簽.標簽的存放應避免混淆.
必要時企業(yè)應建立程序,規(guī)定在建立,控制,驗證過程能力時應采用的統(tǒng)計技術.
企業(yè)應保留抽樣方案,方案應給予有效的統(tǒng)計學原理.當該方案的預期用途發(fā)生變化后,應重新評審抽樣方案.
對需要安裝的器材,企業(yè)應建立全面的安裝,測試指導書,包括確保合理安裝的說明,以確保器材在安裝后可以正常工作.企業(yè)應隨機提供這些作業(yè)指導書或確保通過其他方式使安裝人員獲得這些文件.
安裝人員應確保按企業(yè)的規(guī)定進行安裝,測試,并以文件的形式記錄檢驗和測試的結(jié)果.
如果對服務有要求的,企業(yè)應建立程序/作業(yè)指導書以提供服務并驗證服務是否符合要求.企業(yè)應用統(tǒng)計學方法分析設備維修報告. 如果維修報告屬于21CFR803規(guī)定的需要向FDA報告的事件,則該維修應視為抱怨.維修報告應包括:
1. 器械名稱;
2. 器械標識,控制號;
3. 維修日期;
4. 維修人員;
5. 所進行的維修項目;
6. 測試和檢驗數(shù)據(jù).
QSR820 - 記錄與文件(Record &document)
總的要求:文件頒布前應有專人負責審批,審批應有記錄.在需要使用文件的地方應能夠獲得文件.作廢的文件應及時從現(xiàn)場取走,以避免被誤用. 文件修改后,應由原審批部門或人員再次審批.修改信息應通知相關部門.修改記錄應包括修改說明,受影響的其它文件,審批人員與日期,修改生效日期.各類記錄的保存期限相當于產(chǎn)品的預期壽命,但不少于發(fā)貨之日起2年.
針對不同記錄的特殊要求:
企業(yè)應為各類型產(chǎn)品建立產(chǎn)品主文檔(DMR),包括:
1. 產(chǎn)品的規(guī)范,包括圖紙,部件,軟件等;
2. 生產(chǎn)過程規(guī)范,包括設備規(guī)范和環(huán)境控制規(guī)范;
3. 質(zhì)量保證程序,包括產(chǎn)品驗收標準和所用設備;
4. 包裝和標簽規(guī)范;
5. 產(chǎn)品安裝,保養(yǎng),維護程序.
企業(yè)應保持各類型產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄(DHR),包括:
1. 生產(chǎn)日期;
2. 生產(chǎn)數(shù)量;
3. 獲準發(fā)運的數(shù)量;
4. 表明產(chǎn)品是按DMR生產(chǎn)的記錄;
5. 各部件的最初標識標簽;
6. 產(chǎn)品的標識和控制號
生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)的生產(chǎn)操作過程應符合DMR的規(guī)定.
企業(yè)應建立抱怨處理的程序,內(nèi)容包括:
1. 按統(tǒng)一的要求,及時處理所有抱怨;
2. 企業(yè)接收到的口頭抱怨必須有記錄;
3. 評估抱怨是否屬于21CFR803或804規(guī)定的向FDA報告的事件;
收到抱怨后,企業(yè)應評估是否需要對抱怨進行進一步的調(diào)查.如果認為不需要進一步調(diào)查,則應保留記錄,包括做出的決定的原因和負責人.對涉及到產(chǎn)品不符合規(guī)范的抱怨必須進行評估和調(diào)查,除非類似抱怨已經(jīng)做過這種調(diào)查.
調(diào)查記錄應包括:
1. 器材名稱;
2. 收到抱怨日期;
3. 器材標識,控制號;
4. 抱怨者姓名,地址,電話;
5. 抱怨的性質(zhì)和具體內(nèi)容;
6. 調(diào)查日期與結(jié)果;
7. 所采取的糾正措施;
8. 給投訴者的回復;
如果該抱怨需要向FDA報告的,則調(diào)查記錄還應包括:
1. 器材是否符合規(guī)范;
2. 器材是用于診斷還是治療的;
3. 器材與醫(yī)療事故之間的關系;
如果企業(yè)的抱怨處理部門和生產(chǎn)場所不再一處,應確保也能在生產(chǎn)場所也能獲得抱怨的記錄.如果企業(yè)的抱怨處理部門在美國境外,應確保抱怨記錄在美國境內(nèi)可以獲得,例如將記錄保存在境內(nèi)的某地方或美國的銷售商處.
QSR820 - 糾正預防措施(CAPA)
企業(yè)應建立糾正和預防措施的程序,規(guī)定:
1. 從過程分析,生產(chǎn)操作,質(zhì)量記錄,維修記錄,質(zhì)量審核,顧客抱怨等數(shù)據(jù)來源中,識別不合格的現(xiàn)有或潛在原因;
2. 不合格原因的調(diào)查;
3. 制定糾正預防措施;
4. 驗證或確認措施的效果及是否對產(chǎn)品有負面影響;
5. 對程序和方法進行修改;
6. 確保相關人員了解有關問題或不合格信息;
7. 將問題提交管理評審;
QSR820 - 中國企業(yè)常見問題
1. 文件建立了,但沒有執(zhí)行; FDA認為: "ESTABLISH = define, document, and implement"
2. 事情做了,但沒有記錄; FDA認為: "If it isn't written down, it never happened." 3. 記錄有了,但不符合GDP(Good Document Practice)例如使用了涂改液,鉛筆,熱敏紙,沒有簽名.
4. 項目檢測了,但方法存在缺陷實驗人員缺少對美國標準規(guī)定的操作方法的理解和實踐能力.例如產(chǎn)品污染菌檢測中校正因子沒有使用,環(huán)境檢測采樣點數(shù)量不符合ISO14644系列標準要求等.
5. 特殊過程或自動化設備存在,但沒有確認或沒有重新確認; FDA要求: automated process中控制軟件的功能和special process必須確認.
6. 用電子形式保存生產(chǎn)記錄了,但沒有采用有效的電子簽名; FDA要求企業(yè)必須滿足21CFR Part 11 - Electronic Records; Electronic Signatures的規(guī)定.
7. 生產(chǎn)環(huán)境控制存在缺陷,不能確保產(chǎn)品的安全性;部分企業(yè)位于郊縣或農(nóng)村,昆蟲較多.廠房硬件條件有限,而內(nèi)部人流/物流/服裝常存在不合理的地方,導致產(chǎn)品可能混入昆蟲,工人毛發(fā),異物等。
GHTF格慧泰福技術服務機構提供的服務包括:
1) 協(xié)助企業(yè)建立QSR 820質(zhì)量管理體系
2) 模擬美國FDA工廠審核，并糾正企業(yè)現(xiàn)有質(zhì)量系統(tǒng)的不足
3) 親自陪同美國FDA工廠審核全過程，協(xié)助企業(yè)順利通過美國FDA審核
4) 和美國FDA官員保持良好溝通
5) 由我司專家提供現(xiàn)場翻譯
我們具有豐富的QSR820質(zhì)量體系管理經(jīng)驗，成功協(xié)助國內(nèi)50余家醫(yī)療器械企業(yè)通過了FDA工廠審核。
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