藥物支架臨床研究終點及其選擇
近年來，藥物支架（又稱藥物洗脫支架）在冠心病介入治療中得到了廣泛的應用，同時新的藥物以及攜帶藥物的技術也在不斷的進入臨床醫(yī)生的視野。對于不同臨床情況的患者以及不同類型的病變，不同治療系統(tǒng)的安全性和有效性如何，必須依賴科學的臨床研究來回答。在這些臨床研究中應用標準而規(guī)范研究終點是獲得科學的、有說服力的結論的關鍵。美國學術研究聯(lián)合會（ARC）在2007年3月發(fā)行的Circulation雜志上，發(fā)表了題為“冠狀動脈支架試驗的臨床終點標準化定義的案例”的文章，就藥物支架臨床研究終點的選擇和定義進行了闡述。本文將主要根據(jù)該文章就藥物支架臨床研究（包括上市前的臨床試驗和上市后的臨床研究）中常用研究終點及其選擇進行簡要介紹，供開展藥物支架臨床試驗或臨床研究時參考。
臨床研究所要說明的問題無非是有效性和安全性兩個方面，因此研究終點也是分為有效性和安全性兩個方面，從評價的時間可進一步分為即刻終點、短期終點和遠期終點，而從評價方法而言則可分為臨床終點和造影終點。
ARC提出研究終點的設計應滿足三個條件：首先，終點對于特定的研究目的（器械的有效性和安全性）應該具有一定的特異性；其次，應與導致特定臨床結局的病生理機制密切相關；最后，應當既反映對相關問題認識的進展，又與既往臨床研究終點的設計有一定的連貫性。實際上，上述標準不可能同時完全滿足，只能依據(jù)不同的研究目的盡可能地平衡。
安全性終點包括死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和主要不良心臟事件（MACE）；有效性終點包括靶病變血運重建（TLR）和靶血管血運重建（TVR），冠脈造影評價的再狹窄、晚期管腔丟失、直徑狹窄百分比以及最小管腔直徑可作為有效性的替代終點；新近提出的靶血管失?。═VF）包括死亡、靶血管心肌梗死以及TVR，是一個即可以反映安全性又可以反映有效性研究終點。由于與裸金屬支架（BMS）相比，藥物支架的TLR和TVR均顯著降低，因此臨床研究中其安全性應該更密切的關注。
死亡：全因死亡作為研究終點幾乎不可能發(fā)生不確定或定義模糊的情況，因而最為可觀，而且偏差最小。但是這一終點與心臟疾病或介入操作的相關性較差，因而心源性死亡也是常用的終點。但是問題在于如未進行尸解，有時很難確定死因。ARC建議對于心源性死亡采用非常嚴格的定義，即使患者存在潛在的致命性疾病，如果沒有證據(jù)表明死亡是由這種疾病或其他顯而易見的原因（如創(chuàng)傷）導致的，則被認為是心源性死亡。對于明確的非心源性死亡尚可進一步分為血管性死亡（如腦血管意外、肺栓塞等）和非血管性死亡。
心肌梗死：對于新發(fā)心肌梗死的定義相對明確，圍手術期的心肌梗死以及再發(fā)心肌梗死的定義在不同的試驗間存在一定的差異。PCI圍手術期心梗一般定義為發(fā)生于術后48小時內(nèi)，CABG圍手術期心梗則定義為術后72小時內(nèi)。心肌損傷的血清標志物（CK、CK-MB、肌鈣蛋白）的升高作為診斷的必備條件，在不同情況下的界值尚無一致性意見，ARC建議為了增加不同研究的可比性，可以在結果中公布超過不同界值的患者的比例。盡管肌鈣蛋白對于心肌損傷的敏感性較CK-MB更高，但是其升高對于晚期病死率的預測價值較低。
支架內(nèi)血栓形成：不同研究的定義差異較大，但是均根據(jù)發(fā)生時間的不同（30天內(nèi)還是超過30天）給予不同的定義。術后30天內(nèi)發(fā)生的支架內(nèi)血栓（急性和亞急性支架內(nèi)血栓）一般認為主要是與操作相關的；術后30天以上（晚期和極晚期支架內(nèi)血栓）發(fā)生的則可能和支架表面內(nèi)皮化延遲、晚期支架貼壁不良以及患者對聚合物的過敏反應等與藥物支架密切相關的機制有關。因此晚期支架內(nèi)血栓是評價藥物支架安全性的重要研究終點。ARC根據(jù)支架內(nèi)血栓發(fā)生的不同時間以及獲得的不同證據(jù)將支架內(nèi)血栓定義為確定的、極可能的和可能的。其中確定的/極可能的支架內(nèi)血栓定義與實際的血栓事件有更好的相關性，這一定義盡管并非盡善盡美，但是確實有助于統(tǒng)一標準，為更好的評價不同的藥物支架臨床研究提供了可能。
主要不良心臟事件（MACE）：通常是包括全因死亡（或心源性死亡）、心肌梗死（或Q波心肌梗死）、靶血管血運重建的復合終點，有的還包括支架內(nèi)血栓。由于其定義在不同的臨床試驗之間更為復雜多變，因此ARC建議不用這一定義以避免引起混淆。
靶病變血運重建（TLR）：靶病變包含支架內(nèi)以及支架近端和遠端的5mm范圍。針對這一節(jié)段重復進行的介入治療或搭橋手術即靶病變血運重建。血運重建的必要性主要有兩方面條件決定：有靶血管缺血證據(jù)的前提下如果靶病變狹窄程度超過50%；或者無論有無臨床表現(xiàn)靶病變狹窄程度超過70%。
靶血管血運重建（TVR）：定義為對于靶血管任何節(jié)段，包括靶病變、靶病變近端和遠段的主支以及該主支的所有分支，重復進行的介入治療或搭橋手術。
靶血管失敗（TVF）：包括歸因于靶血管的死亡、心肌梗死和血運重建的復合終點，如上述事件不能明確的歸因于非靶血管，則被視為TVF。
二分法再狹窄：包括支架內(nèi)再狹窄和節(jié)段內(nèi)再狹窄，后者包括支架近端和遠端的5mm范圍內(nèi)血管段，定量冠脈造影顯示直徑狹窄超過50%，則定義為再狹窄。
晚期管腔丟失（LLL）：LLL定義為支架植入后即刻最小管腔直徑（MLD）減去隨訪時的MLD。同樣也包括支架內(nèi)LLL和節(jié)段內(nèi)LLL。LLL超過0.6mm后，與TLR的比例線形正相關。
在藥物支架相關的臨床研究中，上市前臨床試驗的有效性和安全性終點同等重要，而上市后臨床研究應特別關注遠期的安全性終點。這一方面是由于在上市前臨床試驗階段其有效性已得到檢驗，而長期安全性的檢驗相對不夠充分，更重要的是由于支架表面內(nèi)皮化延遲、長期抗血小板治療、支架晚期貼壁不良等因素使支架內(nèi)血栓等安全性終點可能只有通過長達數(shù)年的觀察才能明確。因此研究終點的設計不僅僅涉及終點“是什么”，還應該基于臨床經(jīng)驗和對支架植入后病生理變化的認識設定“什么時候”觀察。（審評二處供稿）
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