ARC有關(guān)藥物支架臨床研究終點(diǎn)的定義
隨著研究的不斷深入，載有新的藥物和采用新的釋放原理的藥物支架產(chǎn)品不斷出現(xiàn)。制造商們紛紛投入大量的資源用于新型藥物支架的臨床研究。但是，如何在臨床研究中科學(xué)反映某種藥物支架安全性及有效性的問題已越來越被人們所關(guān)注。2007年3月，美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（ARC）在Circulation上發(fā)表了題為“冠狀動(dòng)脈支架試驗(yàn)的臨床終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化定義的案例”的文章，闡述并給出了藥物支架相關(guān)終點(diǎn)的定義。該定義的提出，旨在提高各臨床研究之間的一致性，為評價(jià)藥物支架的安全性及有效性提供幫助。本文特別對ARC提出的相關(guān)臨床研究終點(diǎn)進(jìn)行介紹，以供國內(nèi)相關(guān)人士參考。
ARC主要對死亡（包括心源性死亡、血管源性死亡以及非血管性死亡）、心肌梗死、血運(yùn)重建（靶病變或靶血管）以及支架內(nèi)血栓進(jìn)行了定義。雖然ARC的定義并不具有任何強(qiáng)制性，而只是來自于部分專家的建議，仍然為今后藥物支架臨床研究終點(diǎn)的設(shè)計(jì)提供了良好的參考，并且為研究終點(diǎn)定義的統(tǒng)一做出了有益的嘗試。某些定義，如對于支架內(nèi)血栓的判斷，有可能如同TIMI血流分級一樣成為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。
對于心源性死亡，ARC給出了較為嚴(yán)格的定義，即如不能確定直接死亡原因?yàn)榉切脑葱缘?，則均認(rèn)為是心源性的，即使已知患者同時(shí)患有腫瘤、感染等致命性疾病的情況下同樣如此。這一定義無疑會使判斷死亡與心臟情況的因果關(guān)系時(shí)敏感性提高，特異性下降，但是考慮到作為安全性終點(diǎn)，更高的敏感性和較差的特異性是可以接受的，這將有助于保護(hù)患者的利益。
根據(jù)心肌梗死不同分類，ARC給出了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且認(rèn)為肌鈣蛋白作為更為敏感和特異的心肌損傷的指標(biāo)，可能是更有臨床意義的心肌梗死診斷依據(jù)，但是也提到，與CK-MB相比，其對于晚期病死率的陽性預(yù)測值較低。因此依據(jù)肌鈣蛋白升高診斷的ARC心肌梗死的臨床意義還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。對于再發(fā)心梗，與以往的定義不同（臨床證據(jù)：再發(fā)癥狀持續(xù)超過30分鐘或符合心肌梗死的新的心電圖改變；同時(shí)有心肌損傷標(biāo)記物的升高：如已回到基線則任何肌鈣蛋白或CK/CK-MB的升高，如仍高于正常上限則較前次檢驗(yàn)升高50%），ARC定義主要著眼于心肌損傷標(biāo)記物的升高，在間隔3-6小時(shí)連續(xù)兩次的檢驗(yàn)值穩(wěn)定或下降的前提下，如3-6小時(shí)后的再次檢驗(yàn)值升高超過20%則可診斷再發(fā)心梗，如生物標(biāo)記物持續(xù)升高或不達(dá)峰則不能診斷再發(fā)心梗。
對于再次血運(yùn)重建，ARC定義強(qiáng)調(diào)了患者的臨床背景，雖然給予冠脈造影的管腔測量提供了再狹窄的解剖證據(jù)，患者的臨床狀況則更加直接的與既往介入治療失敗相關(guān)。因此ARC建議在進(jìn)行介入診斷之前完成功能性的臨床評估。臨床證據(jù)對于狹窄程度50-70%的情況尤其關(guān)鍵。ARC給出的臨床狀況包括（1）推測與靶血管相關(guān)的復(fù)發(fā)性心絞痛病史；（2）休息時(shí)心電圖改變或負(fù)荷試驗(yàn)提示缺血與靶血管相關(guān)；（3）侵入性功能檢查（如多普勒流量速度儲備）結(jié)果異常。這一定義賦予了TLR/TVR更為明確的臨床意義，減少了再次血運(yùn)重建決策過程中的主觀因素，同時(shí)克服了單純造影診斷再狹窄對于部分病變臨床意義的高估。
ARC對于支架內(nèi)血栓發(fā)生事件的劃分以及對不同時(shí)間血栓事件的病生理機(jī)制解釋具有重要的指導(dǎo)意義。首先ARC將血栓發(fā)生的時(shí)間分為早期（0-30天），后期（31天-1年）和超后期（超過一年）。認(rèn)為早期血栓主要?dú)w因于手術(shù)操作和不適當(dāng)?shù)目寡“逯委?，后期血栓的主要因素是對于雙重抗血小板治療的依從性，超晚期血栓則主要與過敏反應(yīng)和內(nèi)皮化不良有關(guān)。ARC定義根據(jù)診斷的證據(jù)水平將血栓事件劃分為不同的確信度。確定的支架內(nèi)血栓除了需要相應(yīng)的臨床表現(xiàn)提示以外均需要造影或病理學(xué)證據(jù)；極可能的支架內(nèi)血栓缺乏造影或病理證據(jù)，主要指術(shù)后30天內(nèi)難以解釋的死亡或任何時(shí)間的靶血管心肌梗死；可能的支架內(nèi)血栓則定義為30天后發(fā)生的無法解釋的死亡。已有某些研究采用了這種分類和定義方法。但是需要注意的是ARC定義的確定/極可能支架內(nèi)血栓與既往研究定義的支架內(nèi)血栓可能并不一致。例如在西羅莫司洗脫支架（SES）系列研究中，根據(jù)研究方案定義（30天內(nèi)與缺血事件相關(guān)造影證實(shí)的支架內(nèi)血栓或雖無造影證據(jù)靶血管區(qū)域的Q波心?；驘o法解釋的死亡；30天后缺血相關(guān)的造影證實(shí)的支架內(nèi)血栓）的血栓事件在BMS組和SES組分別為5例和10例；而根據(jù)ARC定義確定/極可能的血栓事件則分別為9例和13例。
盡管ARC定義最直接的目的是使藥物支架臨床研究終點(diǎn)定義的標(biāo)準(zhǔn)化以達(dá)到不同研究間的可比性，但是其核心內(nèi)容適用于任何涉及PCI器械的試驗(yàn)。隨著對定義所包含要素（如肌鈣蛋白與心梗及其預(yù)后的相關(guān)性）認(rèn)識的深入，這些定義在不斷更新和進(jìn)展的同時(shí)，也更容易達(dá)成共識。基于當(dāng)前的認(rèn)識和經(jīng)驗(yàn)制定的ARC定義為良好的研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)提供了一個(gè)有用的工具。（審評二處供稿）
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