本指導原則為藥物研發(fā)者和申請者評估肝損害對藥物藥代動力學(PK)的影響提供推薦方案。在適當?shù)那闆r下，本方案也可用于評估肝功能損害對藥物(包括治療用生物制品)藥效動力學(PD)的影響 。本指導原則討論了：
·什么情況下應該進行或不應該進行該類研究;
·為確定肝功能損害對藥物藥代動力學的影響而推薦的研究設計和實施;
·參與研究的患者人群選擇標準;
·研究結果的分析、解釋、報告，在藥品說明書中對研究結果的描述。
本指導原則未考慮肝病治療藥物安全性和療效的評估方法，也未考慮如何評估藥物是否具有肝毒性。
包括本指導原則在內(nèi)，由國家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱SFDA)發(fā)布的各項指導原則不具有法律方面的強制性要求，而只是代表了其對本問題的最新看法，是一種建議性文件，除非在已經(jīng)發(fā)布的藥政法規(guī)或法律要求中進行了專門的說明。指導原則中的“應當”意味著建議或者推薦使用，而非強制要求。
二、背景
通過多種氧化和結合代謝途徑，以及藥物原型或代謝產(chǎn)物通過膽汁排泄，肝臟參與許多藥物的清除。肝功能損害引起的藥物排泄和代謝活動的改變，可能導致藥物蓄積，或在少數(shù)情況下無法形成活性代謝物。
許多生物醫(yī)學文獻中的報道已經(jīng)證實，肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置(PK)，也可以改變其有效性和安全性(PD)。這些報告是基于在常見肝臟疾病患者中進行的一些研究的結果，諸如酒精性肝病、乙肝病毒和丙肝病毒所致的慢性感染，以及較少見的疾病如急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、以及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病。肝病還可以改變腎功能，即使肝臟不是主要的排泄途徑時，也可造成藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積。肝病也可以改變藥效動力學作用(例如在肝功能衰竭患者，某些藥物可使腦病的發(fā)生率增加)。疾病對肝功能的特定影響通常都描述不詳且極其多變，尤其是對藥物PK和PD的影響。
對于主要通過腎臟清除的藥物，肌酐或肌酐清除率等已成功用于調(diào)整給藥方案。已經(jīng)對肝功能的類似測定進行了探索，包括受肝臟影響的內(nèi)源性物質(zhì)如膽紅素和白蛋白，或功能性指標如凝血酶原時間，或肝臟對標記底物[如安替比林(Figg et al.,1995)、吲哚菁綠(ICG)(Figg et al.,1995)、單乙基甘氨酸二甲代苯胺(MEGX)(Testa et al.,1997)和半乳糖]的清除能力。對有關臨床指標也進行了探索，包括腹水或者腦病、營養(yǎng)狀況、外周性水腫、以及纖維化的組織學證據(jù)，或復合變量，如酒精性肝硬化和門靜脈高壓的Child-Pugh分級(Zakim and Boyer 1996; Pugh et al.,1973)、原發(fā)膽汁性肝硬化和原發(fā)硬化性膽管炎的Mayo風險評分(Dickson et al.,1989;Wiesner et al.,1989)，以及急性酒精性肝炎的Maddrey-Carithers判別函數(shù)(Maddrey et al.,1978;Carithers et al.,1989)(見附錄)等。盡管付出了巨大的努力，但是，并沒有任何一種單一的測定或者組合測定能被普遍地應用于臨床以評估肝臟損害對藥物的藥代和/或者藥效的影響。
總的來說，臨床上尚沒有有效地預測藥物PK和PD的肝功能指標。但是，在藥物開發(fā)期間，在肝功能受損患者中進行的臨床研究可提供一些信息，有助于確定這些患者的起始劑量。在認識到密切觀察和逐漸加量對任一特定患者達到最佳劑量而言都是至關重要的情況下，這些資料是能夠被合理使用的。
三、確定是否在肝功能損害患者中進行研究
(一)當研究可能非常重要時
如果肝臟代謝和/或排泄的量占原型藥物或活性代謝產(chǎn)物清除量的相當大部分(大于所吸收藥物的20%)，本指導原則推薦在肝功能損害患者中進行PK研究。如果藥品說明書或文獻資料提示該藥為一種治療范圍窄的藥物時，即便該藥物和/或活性代謝產(chǎn)物經(jīng)肝臟消除的量較少(<20%)，本指導原則也建議進行肝臟損害患者的PK研究。如果藥物的代謝情況不明，并且其他資料也不足以說明肝臟清除途徑是次要途徑時，則考慮該藥在體內(nèi)被廣泛代謝。
(二)當研究可能不重要時
對于一些藥物，肝功能損害不大可能會使其PK的變化達到足以需要調(diào)整劑量的程度。在這種情況下，通過研究來證實這種推測通常并不重要。如下藥物特征可以支持這一結論：
·藥物完全通過腎臟清除途徑排泄，不涉及到肝臟。
·小部分藥物(<20%)在肝臟代謝，并且藥物治療范圍寬，因此，肝臟清除能力的輕度損害不會直接或通過增加與其他藥物的相互作用而產(chǎn)生藥物毒性。
·藥物為氣態(tài)或揮發(fā)性的，并且藥物及其活性代謝產(chǎn)物主要通過肺部清除。
對于僅單劑量使用的藥物，一般不需要進行肝臟損害患者的藥代動力學研究。
四、研究考慮要點
本指導原則的如下部分主要集中于基本全面研究設計(A部分)，簡化研究設計(B部分)，和群體藥代動力學方法(C部分)。
(一)基本全面研究設計
要對各種程度的肝功能損害制定具體的給藥建議，就應當在3個Child-Pugh分級(輕度、中度和重度)的患者和對照組中進行研究。為使研究設計能夠提供可評價的數(shù)據(jù)，每個組中至少應有6例可評價的受試者，并要考慮到B項中所有其他需要考慮的問題。
(二)簡化研究設計
1.研究對象
與血清肌酐或肌酐清除率用于不同程度腎臟損害的分類一樣，本指導原則推薦采用Child-Pugh分類方法對患者的肝損害程度進行分類。在為此目的而評價的患者中，肝功能受損(而不是其他一些基礎疾病)是使Child-Pugh分級指標(膽紅素、白蛋白、凝血酶原、腦病及腹水)發(fā)生變化的原因，這一點非常重要。例如在轉(zhuǎn)移癌患者中，低白蛋白血癥、腦病以及腹水可能與癌癥惡液質(zhì)或癌轉(zhuǎn)移至腦或腹膜相關，而不是與肝功能受損相關。評估不同程度肝功能損害的其他方法也許適用，但是，每位患者都必須包括Child-Pugh分類。
同樣，基于上述數(shù)據(jù)，一般來說，包括對照受試者和Child-Pugh分類為中度患者的研究設計比較適宜。在這種情況下，分級為中度患者的研究結果也適用于Child-Pugh分級為輕度的患者，但是在重度患者中，按照該結果制定的給藥方案則是禁忌的(詳情請見產(chǎn)品說明書部分)。
本指導原則的主要目的是幫助申辦者和申請者，根據(jù)某個藥物在肝功能正常患者中的藥代特性，明確在肝功能受損患者中，藥物及其活性代謝產(chǎn)物PK和/或PD的變化是否會達到需要調(diào)整該藥劑量的程度。因此，肝功能正常對照組的受試者應來自于目標治療患者，而不是年輕、健康志愿者。在可能的情況下，在年齡，體重和性別方面，對照組人群需要與患者相似。依據(jù)藥物的不同，還應考慮其他可能顯著影響所研究藥物PK的因素(如：飲食、吸煙、喝酒、伴隨給藥、種族)。如果患者在研究期間有合并用藥的情況，在數(shù)據(jù)分析時，就要仔細評價合并用藥對PK或PD的影響。對于由遺傳多態(tài)性酶(比如CYP2D6或CYP2C19)介導代謝的藥物，在分析研究結果時，申辦者需要考慮入選受試者的代謝狀況。在入選前，除標準臨床實驗室檢查外，還強烈要求申辦者和申請者采用合適的指標對肝臟血流量和/或內(nèi)在清除率進行評估。
要入選足夠數(shù)量的受試者進入研究，對照組和中度肝損害組至少各有8名受試者，以提供可評價的數(shù)據(jù)。
2.給藥方案
依據(jù)具體情況，研究肝臟損害對藥物處置影響的臨床試驗可以設計為單劑量或者多劑量研究，對原型藥物和任何活性代謝產(chǎn)物的PK進行評估。在多劑量研究中，對PK的評估適宜在穩(wěn)態(tài)時進行。當已有證據(jù)顯示通過單劑量數(shù)據(jù)可準確預測原型藥物及活性代謝物的多劑量PK時，進行單劑量研究可滿足要求。預計患者體內(nèi)的藥物及其活性代謝物的濃度呈現(xiàn)線性和非時間依賴性的PK特征時，就可以進行單劑量研究。當已知藥物或者一種活性代謝物表現(xiàn)為非線性或者時間依賴性PK特征時，需要進行多劑量研究。盡管一般將計劃的臨床給藥劑量推薦為研究應用的適宜給藥劑量，但是，如果存在血藥濃度增加會出現(xiàn)藥物毒性的顧慮，則應降低肝臟損害患者的給藥劑量。如果一種藥物存在多種給藥途徑，就肝臟損害對候選藥物的消除影響而言，應該選擇提供信息最多的那個給藥途徑。
3.樣本采集和分析
血樣采集的持續(xù)時間需要足夠長，以便確定藥物及其活性代謝物的終末半衰期，與對照人群相比，在肝臟損害病人的采血時間可能要延長。對于那些可以被肝臟大量攝取(攝取率>0.7)和高血漿蛋白結合率(未結合部分<10%)的藥物，建議至少在血漿濃度的谷值和峰值處測定游離藥物比率。清除率和分布容積參數(shù)應以血漿/血清/血液中的游離藥物濃度和藥物總濃度兩種方式進行表述。所采用的分析方法需要有足夠的靈敏度和特異性，以便對原型藥物及其活性代謝物進行分析。對于具有立體化學性質(zhì)的藥物，應該考慮到藥物代謝的立體選擇性和對映異構體的蛋白結合情況(FDA 1992)。
(三)群體藥代動力學研究方法
如果(1)在2期和3期臨床試驗中沒有排除肝功能改變的患者，并且(2)在患者中采集到了足夠的PK信息，可以確定其PK特征，那么在2期和3期試驗中的群體PK篩選可用于評估肝功能改變(作為協(xié)變量)對PK的影響。如果采用群體PK方法，應對2期和3期研究中患者的腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白和凝血酶原時間(Child-Pugh分級組成部分)或者相似的一組肝功能指標進行評估。群體PK研究應包括以下特征(features)：
·預先計劃的對肝臟損害影響的分析;
·對肝臟疾病嚴重性的適當評價;
·足夠數(shù)量的患者和對肝臟功能范圍的充分代表性，以使研究可以檢測到足夠大的PK差異，因而可以調(diào)整給藥劑量;
·在適當?shù)那闆r下測定未結合藥物濃度;
·測定原型藥物及其活性代謝物。
如果研發(fā)者試圖采用上述結果支持肝功能損害患者不需要調(diào)整劑量的結論，這些特征是非常重要的。申辦者和申請者可參考群體藥代動力學研究的有關指導原則，以獲得有關群體PK研究設計和實施的更多詳細資料。
(四)藥效學評估
在評估肝臟功能改變對藥物影響的研究中，特別是在沒有獲得濃度-效應數(shù)據(jù)或者需要考慮肝臟功能改變可能會改變PD效應時，藥效學評估是有用的。在選擇PD終點時，建議與合適的SFDA審評人員進行討論，并且該終點需要以藥物及其活性代謝物的藥理學特征為依據(jù)。
五、數(shù)據(jù)分析
數(shù)據(jù)分析的主要目的是評估肝臟損害對藥物及其活性代謝物PK的影響，可能的話，將有關的PK測定結果或者參數(shù)，如血漿藥物濃度曲線下面積(AUC)與特定的肝臟功能指標或者肝臟功能分組(如Child-Pugh)進行關聯(lián)分析。從這些信息中可以獲得肝功能損害患者的推薦給藥劑量。
(一)參數(shù)評估
需要對血漿藥物濃度數(shù)據(jù)(和尿藥物濃度數(shù)據(jù)，如果已收集)進行分析，以評估測定結果或藥物及其代謝產(chǎn)物PK的藥代參數(shù)(如：AUC、峰濃度(Cmax)、表觀清除率(CL/F)、腎臟和非腎臟清除率(CLR和CLNR)、表觀分布容積(VdZ或者VdSS)、終末半衰期(t1/2))。如果有關聯(lián)的話，測定結果和參數(shù)可以用游離藥物濃度表示[如，與游離藥物濃度(Clu/F=Dose/AUCu，其中下標“u”為游離藥物)相關的表觀清除率]。可采用非房室和/或房室模型方法對參數(shù)進行估計。
(二)肝功能測定和PK的關系
與腎臟損害和藥物處置間關系的測定方法相反，經(jīng)驗顯示，建立一種或一組肝功能指標以預測藥物的PK改變是非常困難的。盡管如此，仍應采用線性與非線性模型探索肝臟功能異常指標(如肝血流量、血清白蛋白濃度、凝血酶原時間或Child-Pugh的總體損傷分級)與所選擇的藥代動力學參數(shù)(如總體清除率、口服清除率、表觀分布容積、游離藥物清除率或游離藥物濃度-時間曲線下劑量標準化面積)之間的相互關系。如果某些相關性依賴于分類變量(如Child-Pugh)，則采用連續(xù)變量回歸方法描述肝損害與PK參數(shù)是合適的。典型的模建結果包括選定模型的參數(shù)估算值及其精密度量值(標準差或置信區(qū)間)。此外，還需要預測誤差估算值，用以評價模型的合理性。
(三)推薦給藥劑量的制定
肝損害研究的首要目的是建立推薦給藥劑量，以使患者和臨床從業(yè)人員在出現(xiàn)肝臟疾病時可以適當調(diào)整給藥劑量和給藥間隔。需要強調(diào)的是，在這些易感群體中，謹慎調(diào)整劑量和密切觀察至關重要。在適當時，在推薦給藥劑量中指出肝損害不改變藥物PK也是非常重要的。為了得出這一結論，首選置信區(qū)間方法，而不是顯著性檢驗方法。
基于如下考慮，在制定推薦給藥劑量時使用通用方法是合適的：
1.如果肝損害對藥物PK的影響非常明顯(如，AUC增加兩倍或更多)，應在產(chǎn)品說明書中推薦進行劑量調(diào)整。值得注意的是，在肝損害患者中，對于前藥(即藥物主要通過肝臟代謝后發(fā)揮活性)，可能應該增加給藥劑量，或者縮短給藥間隔。
2.當如下情況之一被確定后，可以得出肝損害對藥物PK無影響(指無臨床意義的影響)的結論：(1)在研究開始之前，基于在試驗藥研究(如，劑量-和/或者濃度-效應試驗)中所獲得的信息，確定了無影響范圍;或者(2)AUC和Cmax90%置信區(qū)間落入標準的80%-125%范圍，未發(fā)現(xiàn)不等效的其他信息。在通常只有少數(shù)受試者參加的肝損害研究中，證明PK參數(shù)維持在80%-125%的無影響范圍是非常困難的。如果臨床上可以找到支持更寬范圍的證據(jù)，就有可能得出不需要進行劑量調(diào)整的結論。
六、產(chǎn)品說明書
如果已知，產(chǎn)品說明書中應反映肝損害對藥物PK和PD影響的數(shù)據(jù)。由于藥物內(nèi)在特征的許多變化和肝損害對藥效的影響，難以在說明書中對藥物特征進行簡單論述，一般而言，在清除率顯著損害的相關群體(Child-Pugh)中應降低給藥劑量。依據(jù)藥物的使用和治療濃度范圍，以及對清除率影響的大小，在嚴重肝損害(Child-Pugh分級)的群體中，這些藥物可能需要禁用或慎用。相反地，如果研究結果顯示在中度肝臟損害患者中藥物清除率沒有明顯受損，則該藥可在輕度和中度肝損害患者中使用，并且不需要進行劑量調(diào)整。如果藥物有明顯的肝臟清除，且沒有資料支持可以減少說明書中的限制內(nèi)容，一般應在產(chǎn)品說明書上標明嚴重肝臟損害者慎用的警示。
如果是由于在Ⅲ.B部分中羅列出的原因而沒有進行研究，產(chǎn)品說明書中應當指出尚未就肝臟損害對藥物的影響進行研究，但對建議的藥物而言，因肝臟損害的影響而要求劑量調(diào)整是不太可能的。有關說明書的更多詳細建議見下文：
(一)臨床藥理學
1.藥代動力學部分
產(chǎn)品說明書的該部分內(nèi)容應當包括：
·肝臟清除的機制(如酶途徑、醛酸化作用、膽汁排泄);
·通過這些機制清除藥物的百分比(如代謝、膽汁排泄);
·肝功能損害患者對活性代謝物的處置(如果可以提供);
·肝損害對原型藥物及其代謝物蛋白結合率的影響(如果可以提供);
·如果有證據(jù)顯示外消旋藥物中立體異構體的活性或者毒性有差別，則需描述肝功能損害對外消旋藥物制劑中對映異構體的立體特異性處置的影響(如果可以提供)。
2.特殊人群部分
基于按照本指導原則建議或可接受的替代方法所進行的研究的結果，說明書中該項的信息應包括：
·對在肝功能損害患者中所發(fā)現(xiàn)的藥代動力學改變的簡要描述;
·對有關肝損害患者PD改變和要求劑量調(diào)整的任何問題的討論;
·參見警告/注意事項、禁忌和用法用量項。
以下文本中提供了說明書中關于該部分內(nèi)容如何恰當表述的例子。
a.如果研究結果顯示肝臟功能改變對藥物沒有任何影響：
最簡單的情況是已經(jīng)進行了藥物在肝功能損害患者的藥代動力學研究，并且極少或者沒有觀測到對PK或PD有影響。
在一項研究中，將[X]名中度肝損害(依據(jù)Child-Pugh方法)患者與[X]名對照人群進行比較，在肝損害患者組中，單/多劑量給藥時，對 的PK/PD處置沒有變化。在輕度和中度肝損害患者中不必進行劑量調(diào)整。
b.如果研究顯示肝臟功能改變對藥物有一定影響
對于肝損害對其PK或PD有影響的藥物，可對以下陳述進行適當?shù)男薷?，并與藥物的的已知特征(如，消旋體中立體異構體成分存在活性差異，存在活性或毒性代謝物)，以及按照本指導原則所進行的研究結果相一致。
在肝損害患者和肝臟功能正常個體中對 的處置情況進行了比較。在中度肝損害(根據(jù)Child-Pugh方法)患者， /代謝物的總體清除率[游離藥物，如果可以提供]降低 %。在中度肝損害患者， /代謝物的半衰期延長 。 /代謝物的蛋白結合率[受/未受]肝功能損害的影響。肝功能損害患者長期給藥后，藥物/代謝物的蓄積達到 。輕度和中度肝損害患者接受 時應減少給藥劑量。在嚴重肝損害患者， 應當[禁用或用藥時應特別慎重](見注意事項/警告，禁忌證，以及劑量和用法)。
c.如果沒有進行肝功能改變患者的研究
在沒有對肝損害患者人群進行研究的情況下，作為產(chǎn)品說明書內(nèi)容的主要部分，建議采用如下產(chǎn)品說明書措辭：
選擇1：對于不經(jīng)過肝臟清除的化合物
肝損害對 的藥代動力學的影響并沒有進行評估。由于超過90%的藥物以原型藥物的形式通過尿液排泄，可以認為肝損害對 清除沒有顯著性影響。
選擇2：對于少量(<20%)通過肝臟清除的化合物治療濃度范圍較寬的化合物
肝損害對 的藥代動力學的影響并沒有進行評估。由于超過80%的藥物以原型藥物的形式通過尿液進行排泄，可以認為肝損害不會導致 的系統(tǒng)暴露達到不安全的水平。
治療濃度范圍窄的化合物
肝損害對 藥代動力學的影響并沒有進行評估。由于通常給藥劑量與可以引起不良反應的藥物給藥劑量相近，并且有體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對____的清除有所貢獻，因此，肝損害有可能導致藥物暴露增加并可能增加不良反應。肝功能損害患者可能需要減少 的給藥劑量或延長給藥間隔。如果使用 ，對肝功能損害患者進行密切監(jiān)測是非常重要的(見警告/注意事項，禁忌證，以及劑量和用法)。
選擇3：對于大量(>20%)通過肝臟清除的化合物治療濃度范圍較寬的化合物
肝損害對 的藥代動力學的影響并沒有進行評估。由于有體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對 的清除有很大貢獻，因此，可以認為肝損害對 的藥代動力學有顯著影響。在肝損害患者應用 時應提高警惕。肝功能損害患者可能需要減少___ 的給藥劑量或者延長給藥間隔(見警告/注意事項，禁忌證，以及劑量和用法)。
治療濃度范圍窄的化合物
尚未進行肝損害對 的藥代動力學的影響進行評價。由于體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對 的清除有很較大貢獻，可以認為肝損害對 的藥代動力學有明顯影響。肝損害患者應避免應用 或在這些人群用藥時應特別慎重。(見警告/注意事項，禁忌，以及劑量和用法)。
選擇4：對于不確定是否由肝臟清除的化合物
在這種情況下，可以認為化合物通過多種途徑代謝，并且可以使用上述方式。
(二)注意事項/警告
在肝功能損害患者中應用：如果肝損害的影響導致藥物的PK或PD發(fā)生有臨床意義的重大變化，這些信息必須包含在產(chǎn)品說明書的注意事項部分，并且作為劑量和用法的參考。如果沒有任何有關肝功能損害患者的PK信息，但是已知藥物的治療濃度范圍較窄，在產(chǎn)品說明書的注意事項，警告或者禁忌部分應當包含一個恰當?shù)穆暶鳌?/span>
(三)劑量和用法：
推薦采用如下聲明：
肝功能損害對 的藥代動力學或者藥效動力學(如果已知)的影響足夠小，不需要進行給藥劑量調(diào)整。
對于由于肝功能損害而需要進行劑量調(diào)整的例子，需要包含恰當?shù)男畔ⅰ?/span>
復方藥物制劑需要給予特別考慮。如果有足夠的證據(jù)顯示肝功能損害可能影響個別成分的藥代動力學，建議依據(jù)肝損害程度調(diào)整給藥劑量。在不適用的情況下，則應采用如下聲明：
由于該固定復方藥物的劑量不能進行個別成分調(diào)整，并且肝功能損害導致對化合物A的清除率降低程度明顯大于化合物B，應避免在肝功能損害的患者中使用該復方藥物(見警告或注意事項部分)。
在有些情況下，如有不同比例的復方藥物制劑可供使用，可指導醫(yī)生使用含有較少量需要經(jīng)過肝臟清除組分的復方制劑。
七、參考文獻
1. Carithers RL, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon H, Maddrey WC, Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis, Ann Intern Med 1989; 110:685-90.
2. Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, Fisher LD, Langworthy A, Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making, Hepatology 1989; 10:1-7.
3. FDA, Policy Statement for the Development of New Stereoisomeric Drugs, May 1992.
4. FDA, Population Pharmacokinetics, February 1999.
5. Figg WD, Dukes GE, Lesesne HR, Carson SW, Songer SS, Pritchard JF, Hermann DJ, Powell JR, and Hak LJ, Comparison of quantitative methods to assess hepatic function: Pugh’s classification, indocyanine green, antipyrine, and dextromethorphan, Pharmacother 15:693-700, 1995.
6. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FLJr, Mezey E, White RI, Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis, Gastroenterology 1978; 75:193-9.
7. Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R, Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices, Brit J Surg 1973; 60:646-9.
8. Tang H-S, Hu OY-P, Assessment of liver function using a novel galactose single point method, Digestion 1992; 52:222-31.
9. Testa R, Caglieris S, Risso D, et al., Monoethylglycinexylidide formation measurement as a hepatic function test to assess severity of chronic liver disease, Am J Gastroenterol 1997; 92:2268-73.
10. Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, MacCarty RL, Hunter EB, et al., Primary sclerosing cholangitis: natural history, prognostic factors and survival analysis, Hepatology 1989; 10:430-6.
11. Zakim D and Boyer TD, Hepatology, A Textbook of Liver Disease, W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1996.
全國服務熱線：
400-9905-168
粵ICP備13059948號 廣州格慧泰福（GHTF）生物科技有限公司 版權所有
??
