附件2：
中藥注射劑安全性再評價(jià)質(zhì)量控制評價(jià)技術(shù)原則（試行）
根據(jù)《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知》要求及《中藥注射劑安全性再評價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》、《中藥注射劑安全性再評價(jià)基本技術(shù)要求》的相關(guān)規(guī)定，為了更好地開展中藥注射劑再評價(jià)工作，制定本技術(shù)原則。
質(zhì)量可控是中藥注射劑安全有效的基礎(chǔ)和保障。中藥注射劑的質(zhì)量控制工作包括與中藥注射劑相關(guān)的所有質(zhì)量控制工作，如原輔料、藥材前處理、制備工藝、包裝、貯藏、運(yùn)輸、使用等環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制等，其質(zhì)量可控性評價(jià)應(yīng)包括與之相關(guān)的全過程的質(zhì)量控制工作。中藥注射劑再評價(jià)的質(zhì)量可控性評價(jià)將依據(jù)對藥學(xué)研究資料的評價(jià)意見、評價(jià)性抽驗(yàn)的報(bào)告、生產(chǎn)工藝現(xiàn)場核查結(jié)果等作出。本技術(shù)原則明確了對藥學(xué)研究資料中有關(guān)質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究及穩(wěn)定性研究資料的一般要求和基本評價(jià)，其所遵循的基本原則和目標(biāo)是保證質(zhì)量均一穩(wěn)定、控制已知的安全風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)際工作中，應(yīng)注意根據(jù)品種特點(diǎn)和具體情況進(jìn)行有針對性的工作。
一、質(zhì)量研究評價(jià)
注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究的需要而進(jìn)行的基礎(chǔ)研究。通過質(zhì)量研究，建立全面系統(tǒng)的質(zhì)量與風(fēng)險(xiǎn)控制體系和質(zhì)量保證體系，保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定均一、安全有效。
應(yīng)根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要，進(jìn)行大類成份分析等基礎(chǔ)研究，建立合理的檢測項(xiàng)目和檢測方法，并對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行檢測。
?。ㄒ唬┵|(zhì)量研究包含文獻(xiàn)研究、化學(xué)成份研究、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法的研究等。
?。ǘ┳⑸鋭┲兴煞輵?yīng)基本清楚。應(yīng)對注射劑總固體中所含成份進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)研究，明確總固體中所含大類成份的種類及占總固體的量。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90%，多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異。
（三）應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的安全性、有效性及均一性，進(jìn)行相關(guān)質(zhì)控方法的研究。
二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究評價(jià)
應(yīng)根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要，結(jié)合質(zhì)量研究情況，建立合理的檢測項(xiàng)目和檢測方法，完善和提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
?。ㄒ唬┵|(zhì)控項(xiàng)目的設(shè)置應(yīng)考慮到注射給藥以及中藥注射劑自身的特點(diǎn)，并能盡可能全面地、靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況。質(zhì)控項(xiàng)目至少應(yīng)包括性狀、浸出物或總固體、專屬性鑒別和含量測定、指紋圖譜、微生物等相關(guān)指標(biāo)。
以藥材或飲片投料的，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)制訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
?。ǘ┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用方法應(yīng)具有充分的科學(xué)性和可行性，并經(jīng)過方法學(xué)的驗(yàn)證，符合相應(yīng)的要求。
如采用分光光度法測定應(yīng)注意方法專屬性的考察。加強(qiáng)樣品前處理，合理選擇陰性樣品，盡可能排除其他成份的干擾；對照品的選擇一般應(yīng)是樣品中含有的成份，分子量應(yīng)適中、含量較高，對照品與樣品的最大吸收波長一致等。
?。ㄈ┲品?xiàng)應(yīng)明確各工藝步驟及技術(shù)參數(shù)，明確所用輔料的種類、規(guī)格及用量等。
?。ㄋ模┬誀铐?xiàng)應(yīng)描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態(tài)等。
?。ㄎ澹?yīng)通過對注射劑內(nèi)各藥味的主要成份的鑒別試驗(yàn)研究，選定專屬、靈敏、快速、簡便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項(xiàng)目。對于復(fù)方制劑，應(yīng)對處方中各藥味研究建立專屬性的鑒別方法。
?。z查項(xiàng)除應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項(xiàng)下要求外，還應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果，建立必要的檢查項(xiàng)目，如色澤、pH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?、總固體（不包括輔料）、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗(yàn)等檢查項(xiàng)目，注射用無菌粉末應(yīng)檢查水分。肌內(nèi)注射用注射劑應(yīng)設(shè)異常毒性、過敏反應(yīng)等檢查項(xiàng)。此外，有效成份制成的注射劑應(yīng)對主成份以外的其他成份的種類及含量進(jìn)行必要的限量檢查。
檢查項(xiàng)目的設(shè)立應(yīng)考慮注射劑安全、有效、質(zhì)量可控的要求。
對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質(zhì)量研究中未檢出的大類成份，應(yīng)建立排除性檢查方法。揮發(fā)性成份制成的制劑，應(yīng)采用揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查。
應(yīng)建立毒性成份的限量檢查項(xiàng)目，限度確定應(yīng)有充分的依據(jù)。
色澤：色差應(yīng)不超過規(guī)定色號±1色號；pH值：同一品種的pH值差異范圍應(yīng)不超過2.0；應(yīng)對降壓物質(zhì)、高分子物質(zhì)、聚合物進(jìn)行研究，并視研究結(jié)果及穩(wěn)定性考察情況列入標(biāo)準(zhǔn)。
?。ㄆ撸┰希ㄋ幉摹嬈?、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應(yīng)分別研究建立指紋圖譜。還應(yīng)進(jìn)行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關(guān)性研究。指紋圖譜的研究應(yīng)全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成份，一般都應(yīng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，必要時(shí)應(yīng)建立多張指紋圖譜，以適應(yīng)檢測不同大類成份的需要。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90％，對于不能體現(xiàn)的成份應(yīng)有充分合理的理由。指紋圖譜的相似程度可采用相似度等指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)，也可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)以特征峰比例等指標(biāo)及指紋特征進(jìn)行描述，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對峰面積限度等。指紋圖譜的比對還可采用對照提取物對照的方法。
（八）有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應(yīng)不少于90％。多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異；所測各類成份之和應(yīng)盡可能大于總固體的80％。
多成份制成的注射劑應(yīng)分別采用專屬性的方法［如高效液相色譜（HPLC）和/或氣相色譜（GC）等定量方法］測定各主要結(jié)構(gòu)類型成份中至少一種代表性成份的含量，還應(yīng)建立與安全性相關(guān)成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。
處方藥味中含有單一已上市注射劑成份的，應(yīng)建立其含量測定方法。含量測定項(xiàng)應(yīng)確定合理的含量限度范圍（上下限）。各測定指標(biāo)的含量范圍根據(jù)10批樣品的實(shí)際測定結(jié)果來確定，一般應(yīng)在±20％以內(nèi)。
多成份制成的注射劑，含測指標(biāo)的選擇應(yīng)為大類成份含測加單一成份含測，如：某注射劑中含黃酮、皂苷、生物堿等，需要分別建立總黃酮、總皂苷、總生物堿類的測定，還需分別對黃酮、皂苷、生物堿中的單一代表成份進(jìn)行含量含測（HPLC或GC法等）。
三、穩(wěn)定性研究評價(jià)
應(yīng)對中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并結(jié)合流通、應(yīng)用等環(huán)節(jié)規(guī)定貯存條件及貯藏時(shí)間。應(yīng)提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料（包括配伍穩(wěn)定性等）。
?。ㄒ唬┳⑸鋭┑姆€(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)行研究。按照完善和提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供至少三批樣品的影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。應(yīng)對聚合物、高分子物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查等進(jìn)行考察。
?。ǘ┙o藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應(yīng)對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究。
?。ㄈ┙ㄗh對注射液進(jìn)行凍融試驗(yàn)，確保低溫條件下的穩(wěn)定性。
?。ㄋ模┙ㄗh對部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。由于容器的密封性對于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，建議穩(wěn)定性試驗(yàn)中應(yīng)增加容器密封性的考察。
?。ㄎ澹┤舨捎貌Ａб酝獾陌b容器，應(yīng)提供包裝相容性研究資料。
四、同品種的質(zhì)量評價(jià)
同品種的質(zhì)量評價(jià)，應(yīng)按科學(xué)、合理的原則，以現(xiàn)有技術(shù)條件下公認(rèn)能達(dá)到的較高水平為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合藥檢機(jī)構(gòu)評價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。
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