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附件3：

　　　　　　　　　　中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）

　　根據(jù)《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》要求及《中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求》的相關(guān)規(guī)定，為了更好地開展中藥注射劑再評價工作，特制定本技術(shù)原則。

　　非臨床安全性再評價研究，可較全面系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)藥物潛在的安全性風(fēng)險、揭示臨床不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因、彌補臨床安全性研究的局限性、提供藥品說明書所列與安全性相關(guān)項目的試驗依據(jù)、提供質(zhì)量控制項目的試驗依據(jù)，對于提高中藥注射劑臨床應(yīng)用安全性、降低臨床應(yīng)用風(fēng)險有著重要意義。

　　本技術(shù)原則適用于已上市的中藥注射劑再評價中的非臨床安全性再評價，為中藥注射劑非臨床安全性再評價的一般要求。對于具體品種而言，應(yīng)根據(jù)受試物的自身特點，充分考慮已有的藥理毒理研究信息、適應(yīng)癥和適用人群特點、已有的臨床用藥信息等設(shè)計適宜的試驗方案，選擇合理的試驗方法，并綜合上述信息對試驗結(jié)果進行全面的分析。本技術(shù)原則未涉及各非臨床安全性研究項目的具體要求，對于具體的非臨床安全性研究項目，應(yīng)參考其他相關(guān)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　一、一般原則

　　中藥注射劑再評價的非臨床安全性試驗，原則上應(yīng)在通過《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）認證的實驗室進行。根據(jù)2006年11月20日印發(fā)的《關(guān)于推進實施<藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范>的通知》（國食藥監(jiān)安〔2006〕587號）要求，自2007年1月1日起，中藥注射劑的新藥非臨床安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證、符合GLP要求的實驗室進行。對于2007年1月1日以前進行的中藥注射劑的非臨床安全性評價研究，可不要求在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行，但必須符合GLP。由于再評價的安全性研究范圍廣泛，針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險信號而開展的非臨床安全性研究，可在非GLP實驗室進行，但為了保障實驗的可靠性和穩(wěn)定性，研究必需遵循GLP。

　　實驗設(shè)計應(yīng)符合隨機、對照和重復(fù)的原則。

　　二、基本內(nèi)容

　　根據(jù)《中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求》，對于在臨床使用中已發(fā)現(xiàn)安全性風(fēng)險信號的，須有針對性地進行非臨床安全性研究，并注意研究方法的設(shè)計。如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進行系統(tǒng)的非臨床安全性評價研究，包括一般藥理學(xué)試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、制劑安全性試驗、遺傳毒性試驗等。

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　　受試物應(yīng)采用制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明批號、規(guī)格及生產(chǎn)廠家。

　　如所提供的非臨床安全性研究資料為上市前完成的，其所用樣品可以為中試或中試以上規(guī)模的樣品，如所提供的非臨床安全性研究資料為上市后完成的，其所用樣品應(yīng)為生產(chǎn)模型的樣品。

　　對于有特定目的的中藥注射劑的非臨床安全性研究（如針對臨床應(yīng)用中出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的非臨床安全性研究），應(yīng)根據(jù)研究目的，選擇特定的樣品進行試驗。如選擇相應(yīng)批次樣品、或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品等。

　　（二）試驗設(shè)計

　　對于在臨床使用中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、或上市前未發(fā)現(xiàn)上市后發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)探索研究不良（事件）反應(yīng)發(fā)生的原因，有針對性地進行非臨床安全性研究，并注意研究方法的設(shè)計。如：針對過敏反應(yīng)、肝臟或腎臟毒性等的研究，試驗設(shè)計時應(yīng)考慮尋找引起致敏或毒性反應(yīng)的成份、毒性反應(yīng)靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系、毒性機理。

　　對于沒有規(guī)范的非臨床安全性研究數(shù)據(jù)支持，且缺乏充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持的中藥注射劑，應(yīng)進行系統(tǒng)的非臨床安全性研究，以獲得全面的安全性信息。

　　中藥注射劑各試驗的具體要求參見中藥、天然藥物非臨床安全性評價的相關(guān)指導(dǎo)原則，如《中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等。

　　長期毒性試驗應(yīng)采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。

　　制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應(yīng)進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應(yīng)根據(jù)臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進行考察。

　　如注射劑所用輔料用量超過常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時提供相關(guān)的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。

　　在試驗設(shè)計時，應(yīng)特別關(guān)注中藥注射劑給藥途徑的特殊性，與普通制劑可能有所不同，應(yīng)在全面了解藥物理化性質(zhì)、有效性和安全性信息、藥味毒性等的基礎(chǔ)上，進行針對性設(shè)計。在試驗觀察時，應(yīng)全面、仔細觀察，對任何毒性反應(yīng)或不良事件均應(yīng)全面記錄、報告，認真分析任何可疑線索，從中發(fā)現(xiàn)與用藥存在因果關(guān)系的毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)，客觀認識受試物的安全性。

　　中藥注射劑安全性評價研究存在很多的困難，尤其是免疫毒性方面，雖然要求進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗，但仍不能全面和準(zhǔn)確地反映和預(yù)測臨床上中藥注射劑的過敏反應(yīng)的發(fā)生。因此，在非臨床安全性評價中，鼓勵采用新技術(shù)、新方法，但需提供可行性依據(jù)，以作為評價的基礎(chǔ)。

　　由于中藥成份復(fù)雜，藥代動力學(xué)/毒代動力學(xué)研究尚未廣泛開展，但其對揭示藥物的毒性具有重要的意義，尤其是毒代動力學(xué)對于發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)的靶器官、毒性劑量－反應(yīng)關(guān)系具有重要意義，因此鼓勵中藥注射劑開展藥代/毒代動力學(xué)研究。

　　（三）結(jié)果分析和評價

　　中藥注射劑非臨床安全性研究結(jié)果可以為臨床安全用藥提供大量的信息。在進行結(jié)果分析和評價時，應(yīng)對試驗設(shè)計、試驗方法、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論的合理性進行評估，并應(yīng)結(jié)合受試物的理化性質(zhì)、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、其他毒理學(xué)研究、處方組成特點、方中藥味毒性、臨床應(yīng)用背景等情況進行綜合分析。

　　研究結(jié)果最終應(yīng)落實到風(fēng)險效益評估以及必要的防治措施制定上，并視情況體現(xiàn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定中，同時為說明書中用法用量、不良反應(yīng)、注意事項、藥理毒理項內(nèi)容的撰寫提供參考。