附件4：
中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術(shù)原則（試行）
根據(jù)《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》要求及《中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求》的相關(guān)規(guī)定，為了更好地開展中藥注射劑再評價工作，制定本技術(shù)原則。
一、臨床有效性和安全性再評價范圍
應在所批準的功能主治/適應癥、用法用量及疾病人群范圍內(nèi)。不包括未批準的特殊人群：如兒童、孕婦或哺乳期婦女等，不包括用法用量、療程等的改變。如有變更，需按《藥品注冊管理辦法》補充申請相關(guān)要求進行申報。
二、臨床研究使用的藥品要求
所提供臨床研究數(shù)據(jù)的臨床研究用藥品應為最終所確定的工藝制法下的藥品。
三、上市后中藥注射劑臨床安全性有效性再評價需符合倫理學的要求，需符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的總體要求。
四、臨床研究單位的資質(zhì)要求
臨床研究負責單位應為國家藥物臨床試驗機構(gòu)且其所對應的專業(yè)應獲批準。以考察廣泛應用的安全性為目的的臨床研究，參加單位應為二級甲等以上醫(yī)院。以考察有效性為目的的臨床研究，參加單位應為三級甲等醫(yī)院。
五、安全性評價技術(shù)原則
（一）臨床安全性數(shù)據(jù)要求
所提供的臨床安全性評價數(shù)據(jù)應為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究資料及上市后的安全性研究資料，通過臨床安全性評價，明確所批準功能主治、用法用量范圍內(nèi)常見、偶見、罕見不良反應的發(fā)生率；同時，還應提供根據(jù)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究發(fā)現(xiàn)的安全性風險信號、上市后臨床使用或監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的安全性風險信號、非臨床安全性研究發(fā)現(xiàn)的安全性風險信號等，有針對性地開展干預性的臨床安全性研究數(shù)據(jù)，并根據(jù)臨床安全性評價結(jié)果完善藥品說明書安全性內(nèi)容。
臨床安全性評價數(shù)據(jù)包括三部分：
1．上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床安全性研究數(shù)據(jù)。
2．上市后Ⅳ期臨床研究安全性研究數(shù)據(jù)。
3．針對安全性風險信號所提供的非干預性或干預性的臨床安全性研究數(shù)據(jù)。安全性風險信號包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床安全性研究所發(fā)現(xiàn)的、上市后臨床使用或監(jiān)測中所發(fā)現(xiàn)的、非臨床安全性研究所發(fā)現(xiàn)的三個方面的內(nèi)容。
未進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗的，應進行上市后臨床研究。
（二）需對已上市中藥注射劑安全性風險信號進行重點評價的內(nèi)容
需依據(jù)上市前的臨床研究所發(fā)現(xiàn)的不良反應及上市后發(fā)現(xiàn)的非預期的不良事件等進行重點研究與評價，包括如下內(nèi)容：
1．新發(fā)現(xiàn)的上市前未出現(xiàn)的不良事件，特別是嚴重的不良事件。
2．已發(fā)現(xiàn)的不良反應的嚴重程度明顯增加或已發(fā)現(xiàn)的嚴重不良反應發(fā)生率明顯增加。
3．上市后發(fā)生了罕見的嚴重不良反應及一般不良反應。
4．研究藥物之間的相互作用、藥物與配制溶液以及注射用相關(guān)裝置之間相互作用等，并將研究結(jié)果納入說明書相關(guān)事項中：
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）研究稀釋溶液的種類、藥物配制后的存放時間、給藥濃度、給藥速度等，完善說明書用法的內(nèi)容。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）提供中藥注射劑與臨床常用藥品的配伍禁忌，納入說明書注意事項或相互作用項中。
5．發(fā)現(xiàn)以前未認識到的危險人群（如:有特定種族或遺傳傾向或合并癥的人群等）。
6．進行特殊人群的研究。
針對過敏人群進行過敏產(chǎn)生原因的分析研究，鼓勵進行過敏試驗方法的探索性研究。
在所批準的功能主治/適應癥、用法用量及疾病人群范圍內(nèi)，根據(jù)臨床適應癥的特點及不良反應發(fā)生情況，必要時對有臟器損害人群、老年人群等進行臨床安全性研究。
7．藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)的其他需要關(guān)注的問題。
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上市后的臨床安全性評價需根據(jù)中藥注射劑臨床應用提示的安全性風險信號，根據(jù)安全性研究目的設(shè)計相應的臨床研究方案，病例數(shù)需符合統(tǒng)計學要求?？刹捎脵M斷面研究、病例對照研究和隊列研究等流行病學設(shè)計方法，并考慮到可操作性，保證臨床安全性評價的質(zhì)量。
?。ㄋ模┬韪鶕?jù)臨床安全性有效性數(shù)據(jù)，進行受益/風險的評估，完善說明書相關(guān)內(nèi)容，并還應提供風險控制計劃。
六、有效性評價技術(shù)原則
有效性評價的目的是通過臨床研究驗證已上市中藥注射劑的臨床有效性和必要性，明確臨床價值，同時還應注意選擇具有中醫(yī)臨床使用特色的有效性指標。
有效性研究應提供確證性臨床研究數(shù)據(jù)，一般應采用隨機盲法對照試驗，病例數(shù)需符合統(tǒng)計學要求。如確實難以做到盲法，應有相應的措施以保證臨床研究的質(zhì)量控制。如在臨床使用時需合并用藥，可采用加載試驗設(shè)計方法。
?。ㄒ唬┡R床有效性數(shù)據(jù)要求
已上市中藥注射劑說明書中的功能主治所包含的每個適應癥、給藥途徑和用法用量等都應有充分的臨床研究數(shù)據(jù)支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床有效性研究數(shù)據(jù)。如不能提供，需根據(jù)說明書中的功能主治/適應癥、根據(jù)有效性研究目的補充進行相應的臨床有效性研究。
?。ǘ┡R床有效性研究的內(nèi)容
有效性研究應根據(jù)臨床研究目的進行，具體如下：
1．單純證明已上市中藥注射劑的有效性目的的臨床研究
盡量采用注射給藥途徑的安慰劑作為對照進行臨床研究，臨床研究結(jié)果主要療效指標需優(yōu)于安慰劑且具有臨床價值。其臨床研究目的是單純證明有效性。
2．對已上市同類注射劑進行比較的臨床研究
需以陽性藥作為對照藥進行臨床研究，臨床研究目的是證明該注射劑與已上市陽性藥相比具有臨床優(yōu)勢或特色，臨床研究結(jié)果主要療效指標或安全性指標需優(yōu)于陽性藥。
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有效性指標的選擇應根據(jù)功能主治/適應癥的定位和現(xiàn)代醫(yī)學研究進展選擇公認的有效性指標，并制定相應的療效評價標準。同時，還應關(guān)注能突出中醫(yī)特色的指標。
（四）對照藥選擇的原則
已上市陽性藥或安慰劑。陽性藥的選擇應有充分的臨床證據(jù)。對照藥的選擇需依據(jù)臨床有效性研究目的確定。
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應根據(jù)功能主治/適應癥的特點及臨床實際應用情況進行相關(guān)研究，有關(guān)用法用量及療程的研究應在批準的范圍內(nèi)進行。
1．用法的表述需明確稀釋溶液的種類、配置過程、溶液用量等內(nèi)容。
2．用量可在原批準范圍進行與疾病的分類、分型、分期、病情輕重程度等相關(guān)性的臨床研究。如涉及到負荷量及維持量等內(nèi)容也應進行相關(guān)臨床研究。如用藥劑量和/或用藥次數(shù)是一個范圍，需通過臨床研究說明劑量大小和次數(shù)多少的依據(jù)。
3．根據(jù)已上市中藥注射劑的臨床使用過敏發(fā)生情況，進行產(chǎn)生過敏原因的分析研究及過敏試驗方法的探索性研究，以規(guī)避和降低臨床使用的風險。
4．確定合理的療程。多個適應癥的，可根據(jù)臨床適應癥的特點和臨床治療需要確定不同的療程。在確定療程時需注意應有非臨床安全性研究數(shù)據(jù)支持，同時還應進行相應的臨床研究。
七、藥品說明書
藥品說明書的內(nèi)容應符合《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》（局令第24號）的要求，并應有相關(guān)研究數(shù)據(jù)的支持，特別是臨床研究數(shù)據(jù)，藥品說明書中功能主治、用法用量等項內(nèi)容應與國家批準的藥品說明書相符。
（一）功能主治/適應癥
應有充分的臨床研究數(shù)據(jù)支持。在不改變原批準的功能主治/適應癥基本內(nèi)容的基礎(chǔ)上，需要根據(jù)所提供的臨床有效性及安全性研究資料，規(guī)范功能主治/適應癥的表述。特別需要注意根據(jù)臨床試驗結(jié)果明確疾病的分類、分型、分期、病情以及藥物實際作用的臨床定位等。使用的現(xiàn)代醫(yī)學疾病的概念應該基本符合新的疾病分類的要求。如原有適應癥所涵蓋的疾病隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進展而發(fā)生表述的改變，應進行規(guī)范表述但不應改變所批準適應癥的范圍和疾病人群等內(nèi)涵。
（二）用法用量
在不改變原批準的用法用量基本內(nèi)容的基礎(chǔ)上，應根據(jù)藥物上市前和上市后的相關(guān)研究結(jié)果，提供藥物詳細的用法用量的表述，具體要求如下：
1．用法項的內(nèi)容：應該包括給藥途徑，如使用前需加入溶液稀釋才能應用的，應詳細描述配置過程，包含常用的稀釋溶液的種類、配制方法、配制濃度、溶液用量等。如用藥前需進行過敏試驗的，應特別注明。
2．用量項的內(nèi)容：用量應考慮多方面的因素進行相應的研究，需考慮的問題如下：
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）如果是靜脈給藥，用量項應該包括：靜推的速度、靜脈滴注的濃度、滴注的速度、一次用藥劑量、一日的用藥次數(shù)等。如需要明確一天內(nèi)或幾天內(nèi)連續(xù)用藥的，應說明每次用藥需要間隔的時間。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）在用量表述中，應準確地列出給藥的劑量、計量方法，并應特別注意用藥劑量與制劑規(guī)格的關(guān)系。用量單位須用重量或容量等國際計量單位。
藥物劑量表示如下：一次××（或者××～××）（重量或容量單位，如g、mg、ml）。為了便于理解和掌握，必要時可在其重量或容量單位之后的括號中加入規(guī)格的計數(shù)，如××支、瓶等。
如果在臨床研究結(jié)果支持下，有些藥品的劑量分為負荷量及維持量；或者用藥時從小劑量開始逐漸增量，以便得到適合于患者的劑量；或者需要按一定的時間間隔用藥者等，應詳細說明。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）有臟器損害等特殊用藥人群的，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果明確在特殊人群中用藥所需的劑量調(diào)整。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）用藥劑量和/或用藥次數(shù)是一個范圍的，需要根據(jù)臨床研究結(jié)果明確劑量大小和次數(shù)多少。
3．療程的內(nèi)容：需根據(jù)適應癥和臨床研究結(jié)果明確療程。
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根據(jù)藥物上市前和上市后的安全性研究信息完善說明書不良反應的內(nèi)容，包括不良反應發(fā)生的時機、條件和具體表現(xiàn)，包括嚴重程度、反應類型、發(fā)生率、發(fā)生頻率（十分常見、常見、偶見、罕見）、與藥物的關(guān)系（肯定、很可能、可能等）、臨床癥狀、轉(zhuǎn)歸等。應特別注重對過敏反應以及臟器損害情況的說明。
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說明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌，特別需要說明有過敏史以及過敏體質(zhì)等方面的使用時禁忌情況，與臨床常用的合并藥物的配伍禁忌；根據(jù)藥物的處方包括輔料組成，確定的需要禁用的人群；其他因素需要禁用的人群。
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根據(jù)藥物上市前和上市后的相關(guān)信息，在“注意事項”中應該特別關(guān)注以下問題的說明：
1．臨床用藥前需進行過敏試驗的，應說明過敏試驗的方法、過敏試驗用制劑的配制方法、使用方法及過敏試驗結(jié)果的判定方法等。
2．臨床用藥需進行藥品配制的，應說明藥品配制后溶液的存放時間、條件等。
3．使用注射劑需要遵循的基本原則，如使用前需對藥品性狀的觀察、用藥過程中的觀察、以及發(fā)現(xiàn)異常立即停藥等。
4．與藥物組方特點相關(guān)的特殊不良反應的救治措施、方法等。
5．根據(jù)藥物的處方包括輔料組成等因素，確定的需要慎用的人群。
6．臨床研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不良事件，但無法確定是否與藥物有關(guān)的情況。
7．根據(jù)風險控制計劃，需要在注意事項中特殊說明的內(nèi)容。
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應根據(jù)上市前和上市后臨床研究結(jié)果，說明可影響中藥注射劑安全性和有效性的藥物配伍信息。
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應根據(jù)上市前和上市后臨床研究結(jié)果，說明特殊人群用藥的安全性信息及注意事項，并提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，說明書中該項內(nèi)容應表述為：
兒童：尚未有兒童使用本品的臨床研究資料?，F(xiàn)有的臨床試驗資料尚無法說明本品對兒童人群的有效性和安全性，也無兒童用藥的安全有效的用法和使用劑量。
孕婦及哺乳期婦女用藥：尚未有孕婦及哺乳期婦女使用本品的臨床研究資料?，F(xiàn)有的臨床試驗資料尚無法說明本品對孕婦及哺乳期婦女用藥的有效性和安全性，也無該人群用藥的安全有效的用法和使用劑量。
老年患者用藥：尚未有老年患者使用的臨床研究資料?，F(xiàn)有的臨床試驗資料尚無法說明本品對老年患者用藥的有效性和安全性，也無該人群用藥的安全有效的用法和使用劑量。
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