附件6：
中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）
為科學(xué)、規(guī)范地評(píng)價(jià)中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)效益，根據(jù)《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》，制定本原則。
一、進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)的基本要求
風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)是在藥品質(zhì)量可控、均一穩(wěn)定前提下，在非臨床安全性研究結(jié)果、臨床有效性和安全性研究結(jié)果以及臨床使用中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)信息基礎(chǔ)上，對(duì)中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行綜合權(quán)衡，做出評(píng)價(jià)結(jié)論。中藥注射劑應(yīng)滿足以下兩個(gè)條件，方能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)。
?。ㄒ唬┬栌冒捶ǘㄙ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的處方和工藝生產(chǎn)且達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行的相應(yīng)研究。
（二）應(yīng)完成以下幾方面的研究?jī)?nèi)容：
1．非臨床安全性研究
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）如果沒(méi)有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進(jìn)行一般藥理學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、制劑安全性試驗(yàn)、可能需要開(kāi)展的生殖毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。
（2）對(duì)臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，尤其是非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件，需要有針對(duì)性開(kāi)展非臨床安全性研究。
2．臨床研究
（1）臨床安全性研究主要考察廣泛使用條件下的藥品安全性，主要研究不良反應(yīng)情況（如不良反應(yīng)類型、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、不良反應(yīng)影響因素等）及對(duì)特殊人群的影響。以不良反應(yīng)類型和發(fā)生率等作為不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，應(yīng)研究十分常見(jiàn)、常見(jiàn)、偶見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及一般不良反應(yīng)的發(fā)生率，不良反應(yīng)影響因素研究?jī)?nèi)容主要包括與臨床常用藥品的配伍禁忌研究、藥液配制和使用研究。
在非臨床安全性研究和臨床使用或監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，需開(kāi)展的干預(yù)性臨床試驗(yàn)。
（2）中藥注射劑在上市前應(yīng)完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)已經(jīng)完成上述研究的應(yīng)按《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》提供相應(yīng)的臨床研究總結(jié)資料。上市后已按法規(guī)要求正在進(jìn)行或已經(jīng)完成Ⅳ期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)提供相應(yīng)的臨床研究總結(jié)資料。未進(jìn)行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)進(jìn)行上市后臨床研究。
二、風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)重點(diǎn)
?。ㄒ唬┡R床安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)
主要對(duì)各相關(guān)研究?jī)?nèi)容和研究方法的科學(xué)性、結(jié)論的科學(xué)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1．不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)：以不良反應(yīng)類型和發(fā)生率等作為不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，根據(jù)不良反應(yīng)類型和不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。嚴(yán)重不良反應(yīng)的判定參照現(xiàn)行《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》。
2．特殊人群用藥研究的評(píng)價(jià)：如臟器損害人群和老年人群等的臨床安全性研究。
3．安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)觀察重點(diǎn)：新發(fā)現(xiàn)的上市前未出現(xiàn)的不良事件，特別是嚴(yán)重的不良事件；已知嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加；藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)的需要關(guān)注的問(wèn)題。
4．安全性研究方法的評(píng)價(jià)：應(yīng)根據(jù)安全性研究目的，設(shè)計(jì)相應(yīng)的臨床研究方案，樣本量需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用流行病學(xué)設(shè)計(jì)方法，并考慮可操作性，保證臨床安全性評(píng)價(jià)的質(zhì)量。
5．不良反應(yīng)影響因素研究的評(píng)價(jià)：主要研究稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時(shí)間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌，并針對(duì)過(guò)敏人群及過(guò)敏反應(yīng)產(chǎn)生原因進(jìn)行研究和分析。
6．對(duì)研究結(jié)論的評(píng)價(jià)：主要評(píng)價(jià)研究結(jié)論是否確切。
7．對(duì)藥品說(shuō)明書涉及安全性信息的評(píng)價(jià)：包括對(duì)用法用量、不良反應(yīng)、禁忌及注意事項(xiàng)、藥物相互作用和特殊人群安全性信息的評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)臨床使用和安全性研究發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題是否體現(xiàn)在藥品說(shuō)明書中，藥品說(shuō)明書涉及安全性信息是否有數(shù)據(jù)支持和數(shù)據(jù)的支持強(qiáng)度。
?。ǘ┓桥R床安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)
1．實(shí)驗(yàn)環(huán)境、動(dòng)物質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)管理是否符合要求。
2．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理：如實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、動(dòng)物種屬、樣本量、給藥劑量、檢測(cè)指標(biāo)等。
3．實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否明確：如是否有動(dòng)物死亡及死亡原因、毒性反應(yīng)類型、毒性反應(yīng)靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系及可逆程度。
4．非臨床安全性研究結(jié)果對(duì)臨床的提示作用。
5．針對(duì)臨床使用中發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)而開(kāi)展的非臨床安全性研究，對(duì)臨床的提示作用。
6．根據(jù)非臨床及臨床研究結(jié)果，是否需進(jìn)行進(jìn)一步的安全性研究。
7．對(duì)研究結(jié)論的評(píng)價(jià)：主要評(píng)價(jià)研究結(jié)論是否確切。
8．對(duì)非臨床安全性研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問(wèn)題是否已體現(xiàn)在說(shuō)明書的藥理毒理項(xiàng)中。
?。ㄈ┡R床療效評(píng)價(jià)重點(diǎn)
對(duì)基于藥品說(shuō)明書中功能主治、用法用量和疾病人群范圍內(nèi)的臨床療效研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，不包括未批準(zhǔn)的特殊人群，如兒童、孕婦和哺乳期婦女等；不包括用法用量、療程等的改變。對(duì)藥品說(shuō)明書中的每個(gè)適應(yīng)癥是否有數(shù)據(jù)支持和數(shù)據(jù)的支持強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1．臨床療效的評(píng)價(jià)
根據(jù)臨床研究目的提供相應(yīng)的臨床研究數(shù)據(jù)。臨床研究一般應(yīng)采用隨機(jī)盲法對(duì)照實(shí)驗(yàn)，樣本量需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。
2．對(duì)研究結(jié)論的評(píng)價(jià)：主要評(píng)價(jià)研究結(jié)論是否確切。
3．對(duì)藥品說(shuō)明書涉及有效性信息內(nèi)容：
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）根據(jù)有效性臨床研究數(shù)據(jù)規(guī)范說(shuō)明書，限定適應(yīng)癥的分期、輕重程度、療程等。
（2）明確在原批準(zhǔn)范圍內(nèi)“用法用量”的詳細(xì)用法，如標(biāo)明需過(guò)敏試驗(yàn)，還需說(shuō)明過(guò)敏試驗(yàn)的方法。
三、風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)原則
在此階段應(yīng)充分考慮所有風(fēng)險(xiǎn)和效益，應(yīng)對(duì)來(lái)自臨床和非臨床研究的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析，應(yīng)重點(diǎn)考慮在現(xiàn)有治療效益條件下所能接受的最大風(fēng)險(xiǎn)程度，同時(shí)還要考慮與其他治療方法相比，所能接受的最大風(fēng)險(xiǎn)程度。最終的評(píng)價(jià)結(jié)論包括：效益大于風(fēng)險(xiǎn)、利弊不確定、風(fēng)險(xiǎn)大于效益。
（一）效益大于風(fēng)險(xiǎn)
以下內(nèi)容有可能列入效益大于風(fēng)險(xiǎn)范圍：
1．臨床安全性研究
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）相對(duì)于適應(yīng)癥及替代療法，不良反應(yīng)可接受。
（2）不良反應(yīng)影響因素研究較充分。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）特殊人群用藥研究較充分。
（4）藥品說(shuō)明書涉及安全性信息較充分，所開(kāi)展的研究基本能支持說(shuō)明書敘述。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究方法：研究方法科學(xué)。
（6）研究結(jié)論：基本確切。
2．非臨床安全性研究
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下未出現(xiàn)明顯的安全性問(wèn)題，并有較大的安全范圍。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）研究方法：研究方法科學(xué)。
（3）研究結(jié)論：基本確切。
3．療效
（1）以安慰劑作為對(duì)照的研究：有效。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）以同類注射劑作為對(duì)照的研究：療效與對(duì)照藥相比應(yīng)體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)與特色。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究方法：研究方法科學(xué)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）研究結(jié)論：基本確切。
?。ǘ├撞淮_定
以下內(nèi)容有可能列入利弊不確定范圍：
1．臨床安全性研究
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）相對(duì)于適應(yīng)癥及替代療法，對(duì)不良反應(yīng)的接受程度不確定。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）不良反應(yīng)影響因素研究：研究無(wú)法評(píng)價(jià)。
（3）特殊人群用藥研究：研究無(wú)法評(píng)價(jià)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）所開(kāi)展的研究對(duì)藥品說(shuō)明書涉及安全性信息的支持強(qiáng)度：無(wú)法評(píng)價(jià)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">5）研究方法：研究方法科學(xué)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">6）研究結(jié)論：無(wú)法評(píng)價(jià)或不充分。
2．非臨床安全性研究
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下出現(xiàn)可接受的安全性問(wèn)題，并有一定的安全范圍。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）研究方法：研究方法科學(xué)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結(jié)論：基本確切。
3．療效
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）以安慰劑作為對(duì)照的研究：有效。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）以同類注射劑作為對(duì)照的研究：療效與對(duì)照藥相比應(yīng)體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)與特色。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究方法：研究方法科學(xué)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">4）研究結(jié)論：基本確切。
（三）風(fēng)險(xiǎn)大于效益
以下內(nèi)容有可能列入風(fēng)險(xiǎn)大于效益范圍：
1．臨床安全性研究
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）相對(duì)于適應(yīng)癥及替代療法，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度無(wú)法接受。
（2）不良反應(yīng)影響因素研究：研究不充分、研究無(wú)法評(píng)價(jià)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）特殊人群用藥研究：研究不充分、研究無(wú)法評(píng)價(jià)。
（4）所開(kāi)展的研究對(duì)藥品說(shuō)明書涉及安全性信息的支持強(qiáng)度：不能支持說(shuō)明書敘述。
（5）研究結(jié)論：不確切或不充分、無(wú)法評(píng)價(jià)。
2．非臨床安全性研究
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）非臨床安全性研究中在臨床等效劑量下出現(xiàn)明顯的安全性問(wèn)題，安全范圍較窄。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">2）研究方法：研究方法不科學(xué)。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結(jié)論：不確切或不充分、無(wú)法評(píng)價(jià)。
3．療效的評(píng)價(jià)
?。?span style="font-family:Times New Roman;">1）以安慰劑作為對(duì)照的研究：無(wú)效。
（2）以同類注射劑作為對(duì)照的研究：療效與對(duì)照藥相比未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)和特色。
?。?span style="font-family:Times New Roman;">3）研究結(jié)論：不確切或不充分、無(wú)法評(píng)價(jià)。
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