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 一、 前言
本文件是針對(duì)已符合人工心臟瓣膜國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)該遵循的原則、試驗(yàn)方案、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法，以及其他相關(guān)問(wèn)題而制訂出的基本要求，用以指導(dǎo)人工心臟瓣膜上市前的臨床試驗(yàn)。所涉及的人工心臟瓣膜是指心臟瓣膜的人工替代物，依據(jù)制備材料不同分為人工機(jī)械心臟瓣膜（非生物材料制備）和人工生物心臟瓣膜（全部或部分生物組織材料制備）。
需要強(qiáng)調(diào)的是：本文件雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會(huì)限制管理部門(mén)對(duì)該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批以及企業(yè)對(duì)該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作，它是一個(gè)動(dòng)態(tài)的文件，隨著人工心臟瓣膜技術(shù)的發(fā)展、提高和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化而不斷地完善和修訂。

二、 臨床試驗(yàn)方案
（一）、臨床試驗(yàn)基本原則
1、人工心臟瓣膜的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。
2、依照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》總體原則以及人工心臟瓣膜臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，本文件是對(duì)人工心臟瓣膜臨床試驗(yàn)過(guò)程中以安全性、有效性各要素為主線提出的相對(duì)具體的人工心臟瓣膜的試驗(yàn)方法和評(píng)價(jià)要點(diǎn)，是對(duì)實(shí)施《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的帶有專業(yè)性特點(diǎn)的具體補(bǔ)充。

（二）、臨床單位及人員資質(zhì)
1、臨床試驗(yàn)單位應(yīng)該包括至少5個(gè)省市級(jí)，年心臟外科手術(shù)總量超過(guò)500例的并具有國(guó)家認(rèn)定的藥品臨床試驗(yàn)基地的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；試驗(yàn)單位分布宜包括南北方地域；試驗(yàn)單位不應(yīng)包括參與產(chǎn)品研制人員所在單位。
2、負(fù)責(zé)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)確定主持臨床試驗(yàn)的專業(yè)技術(shù)人員作為臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人。臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有心臟外科專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，并與實(shí)施者在組織、實(shí)施和監(jiān)查臨床試驗(yàn)方面負(fù)有同樣責(zé)任。

（三）、總體設(shè)計(jì)中應(yīng)該根據(jù)科學(xué)、安全、有效的原則明確臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)、失敗可能性的判定指標(biāo)和停止臨床試驗(yàn)的界定標(biāo)準(zhǔn)。

（四）、臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照人工心臟機(jī)械瓣膜和人工心臟生物瓣膜不同必須至少包括如下臨床指標(biāo)：
1、 人工機(jī)械瓣膜——應(yīng)用病變瓣位僅為主動(dòng)脈瓣和二尖瓣位，主動(dòng)脈瓣位為21#，二尖瓣位27或29#。
1.1、 心臟功能（紐約心臟功能分級(jí)）術(shù)前、術(shù)后的變化情況。
1.2、 抗凝用藥INR的范圍，以及在此抗凝范圍內(nèi)的血栓栓塞和出血率（發(fā)生率%/病人?年）。
1.3、 人工瓣膜植入術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率。
1.4、 超聲心動(dòng)圖：檢測(cè)頻度為術(shù)后一周、三個(gè)月、六個(gè)月、九個(gè)月，檢測(cè)人員為同一人員。
1.4.1、 手術(shù)前后心臟心房、心室大小變化值。
1.4.2、 左心室EF和FS變化值。
1.4.3、 植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜開(kāi)口面積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返向血流基底部寬度和返向血流面積。
1.4.4、 手術(shù)前后室間隔、左室后壁厚度變化值。
1.5、 心臟遠(yuǎn)達(dá)X線（正后位、左前斜位），檢測(cè)頻度為術(shù)后一周、三個(gè)月、六個(gè)月、九個(gè)月；主要指標(biāo)為心胸比例術(shù)前后變化。
1.6、 血液LDH術(shù)后變化情況（檢測(cè)頻率為術(shù)后一周、三個(gè)月、六個(gè)月、九個(gè)月）。
1.7、 在強(qiáng)磁場(chǎng)條件下的安全性應(yīng)用結(jié)果（瓣體位移、瓣葉活動(dòng)度）。
2、 人工生物瓣膜—受試環(huán)境同上
2.1、 除上述人工機(jī)械瓣膜的第1.2和1.6條指標(biāo)以外的其余指標(biāo)。
2.2、 瓣膜植入后血栓栓塞發(fā)生率。
2.3、 超聲心動(dòng)圖瓣體活動(dòng)度是否清晰光潔，有無(wú)瓣體毀損。
3、 在臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)該設(shè)立已在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)的，且在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)年應(yīng)用量超過(guò)500只以上的同類產(chǎn)品為對(duì)照組，將上述評(píng)價(jià)指標(biāo)與之進(jìn)行對(duì)比，對(duì)照組的臨床指標(biāo)由非試驗(yàn)單位但與試驗(yàn)單位有同樣資質(zhì)的第三方提供。

（五）、臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及其理由：
臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間因人工瓣膜的特殊性則應(yīng)該分為二個(gè)階段，第一階段為試驗(yàn)期，指受試產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)時(shí)期，從植入最后一個(gè)人工心臟瓣膜開(kāi)始至少持續(xù)一年時(shí)間，因?yàn)槿斯ぐ昴ぶ踩塍w內(nèi)后第一年的并發(fā)癥發(fā)生率較以后要高，可以較為客觀地反映產(chǎn)品近期的有效性和安全性；第二階段為追加試驗(yàn)期，指產(chǎn)品在通過(guò)第一階段12個(gè)月試驗(yàn)得出相對(duì)安全、有效結(jié)論后，可以開(kāi)始臨床應(yīng)用，并從進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)起對(duì)第一階段的受試產(chǎn)品及受試者追加8個(gè)月的各項(xiàng)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的跟蹤觀察，如能達(dá)到第一階段的試驗(yàn)結(jié)果，則企業(yè)根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》相關(guān)規(guī)定繼續(xù)完成隨訪，如不能達(dá)到第一階段的試驗(yàn)結(jié)果或有較大安全性、有效性隱患時(shí)，則應(yīng)及時(shí)終止其臨床應(yīng)用并將有關(guān)情況上報(bào)主管部門(mén)，從而使該產(chǎn)品有效性和安全性結(jié)論更為客觀真實(shí)，體現(xiàn)對(duì)患者遠(yuǎn)期受益、避免傷害的尊重和負(fù)責(zé)。

（六）、每病種臨床試驗(yàn)例數(shù)及其確定理由：
臨床試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)該按主動(dòng)脈瓣和二尖瓣病變瓣位分別確定；考慮目前國(guó)內(nèi)瓣膜病變病種的分布，病例選擇風(fēng)濕性瓣膜病變以外者至少應(yīng)占1/3或以上。每個(gè)機(jī)構(gòu)用于植入的一種類型人工心臟瓣膜數(shù)量應(yīng)不少于20個(gè)。進(jìn)行單獨(dú)的主動(dòng)脈人工心臟瓣膜或二尖瓣人工心臟瓣膜評(píng)價(jià)的病人至少分別達(dá)到150例，如果某種人工心臟瓣膜只用在一個(gè)部位，則在此位置進(jìn)行評(píng)價(jià)的人工心臟瓣膜應(yīng)不少于150例，入選病例均應(yīng)完成隨訪。（注：“單獨(dú)的”指每個(gè)接受者只植入一種人工心臟瓣膜。）同時(shí)應(yīng)按1：1比例設(shè)置臨床試驗(yàn)對(duì)照組。

（七）、選擇對(duì)象范圍：
1、 全部受試對(duì)象應(yīng)該是20歲以上和75歲以下我國(guó)公民;
2、 人工生物瓣膜受試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)為60歲以上，無(wú)受試驗(yàn)對(duì)象年齡分布要求;
3、 人工機(jī)械瓣膜受試驗(yàn)對(duì)象在年齡分布上，主動(dòng)脈瓣位和二尖瓣位均應(yīng)包括有35歲以下和60歲以上者2例;
4、 受試驗(yàn)對(duì)象限定為術(shù)前心功能為II-III者;
5、 二尖瓣位的人工生物瓣或人工機(jī)械瓣的受試驗(yàn)者應(yīng)包含有1/3以上術(shù)前合并有一年以上房顫者;
6、 人工生物瓣膜對(duì)照產(chǎn)品組受試驗(yàn)對(duì)象與試驗(yàn)組相同；人工機(jī)械瓣產(chǎn)品對(duì)照組受試驗(yàn)對(duì)象平均年齡限定在40-50歲之間。對(duì)照組二尖瓣位受試驗(yàn)者應(yīng)包括有2例（不多于3例）術(shù)前合并有一年以上房顫者。

（八）、適應(yīng)癥或適用范圍：
1、 所有因瓣膜疾患需要施行人工心臟瓣膜置換且無(wú)植入禁忌者;
2、 無(wú)因植入人工心臟瓣膜所致之必需藥物應(yīng)用的藥物禁忌;
3、 術(shù)前心臟功能處于II-III級(jí);
4、 預(yù)計(jì)術(shù)后生存期高于二年以上。

（九）、不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)及應(yīng)當(dāng)采用的措施應(yīng)結(jié)合術(shù)后臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)參照有關(guān)心臟外科治療原則執(zhí)行。

（十）、詳細(xì)闡述臨床性能的評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)處理方法，及所選擇統(tǒng)計(jì)處理方法的合理性。

三、 臨床試驗(yàn)報(bào)告
嚴(yán)格按臨床試驗(yàn)方案要求實(shí)施試驗(yàn)過(guò)程。臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案的要求保持一致。
（一）、應(yīng)提供臨床數(shù)據(jù)收集列表，至少包括下列內(nèi)容：
1、 研究者的姓名和單位；
2、 病人分析包括年齡，性別和種族(隨選)；
3、 術(shù)前和術(shù)后比較；
4、 術(shù)前心臟瓣膜和相關(guān)疾病的診斷，術(shù)中診斷，手術(shù)過(guò)程包括縫合技術(shù)，手術(shù)并發(fā)癥；
5、 人工心臟瓣膜組織環(huán)直徑，尺寸，型號(hào)，類型；
6、 植入后的月數(shù)和隨訪形式；
7、 血液動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果；
8、 血液研究和治療結(jié)果；
9、 并發(fā)癥分析；
10、 再手術(shù)報(bào)告的分析，取出植入物的結(jié)果，死亡日期和原因，尸檢報(bào)告。

（二）、依據(jù)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果，用統(tǒng)計(jì)方法分析存活率和無(wú)并發(fā)癥率；列出所有存活數(shù) 、沒(méi)有并發(fā)癥的存活數(shù) 、存活并沒(méi)有特殊的并發(fā)癥，包括但不局限于瓣葉血栓，全身性栓塞，與抗凝有關(guān)的出血，人工心臟瓣膜心內(nèi)膜炎，心臟瓣膜結(jié)構(gòu)性退化，非結(jié)構(gòu)性功能障礙和再手術(shù)。

（三）、列出試驗(yàn)組數(shù)據(jù)結(jié)果在出血率、血栓栓塞率、心內(nèi)膜炎發(fā)生率等不良事件總事件發(fā)生率。用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǚ治鏊兴劳鰯?shù)和并發(fā)癥數(shù)，并說(shuō)明所用分析方法的原理。

（四）、列出超聲心動(dòng)圖心臟大小、心胸比指標(biāo)的好轉(zhuǎn)率；列出超聲心動(dòng)圖人工瓣膜最大前向流速、開(kāi)口面積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返流面積和基底寬度的平均值在多少百分率以上受試者均接近對(duì)照組數(shù)值 。

（五）、分析強(qiáng)磁場(chǎng)條件下安全性結(jié)果 。

四、 參考文獻(xiàn)：
[1] 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》
[2] 《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》
[3] 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》
[4] 《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料受理標(biāo)準(zhǔn)》（國(guó)食藥監(jiān)械[2005]111號(hào)
[5] GB 12279—2008《人工心臟瓣膜》報(bào)批稿

該臨床試驗(yàn)基本要求由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心與北京安貞醫(yī)院聯(lián)合起草。