臨床試驗(yàn)終點(diǎn)(End Point)服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)目的是評(píng)價(jià)安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評(píng)價(jià)藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長(zhǎng)或癥狀改善等。
用于支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)。在腫瘤領(lǐng)域，生存期改善被認(rèn)為是評(píng)估某種藥物臨床獲益的合理標(biāo)準(zhǔn)。在20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的客觀緩解率(Objective Response Rate ,ORR)為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市。在隨后的數(shù)十年里，逐漸認(rèn)識(shí)到抗腫瘤藥物的審批應(yīng)該基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如生存期改善、患者生活質(zhì)量提高、體力狀況或腫瘤相關(guān)癥狀減輕等。這些臨床獲益很多時(shí)候并不能通過客觀緩解率或與其相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。
當(dāng)某種藥物用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病、對(duì)現(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)、或填補(bǔ)治療空白時(shí)，在一定條件下可采用替代終點(diǎn)(Surrogate End Point)支持該藥物的上市申請(qǐng)。這些替代終點(diǎn)可能不像血壓或血清膽固醇這類經(jīng)過充分驗(yàn)證的指標(biāo),但可能能合理預(yù)測(cè)臨床獲益。此種情況下，申請(qǐng)人必須承諾進(jìn)行上市后臨床試驗(yàn)以確證該藥物的實(shí)際臨床獲益。如果上市后研究不能證明該藥的臨床獲益，或者申請(qǐng)人未按要求進(jìn)行承諾的上市后研究，則國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱SFDA)可將該藥物從市場(chǎng)中撤出。
本指導(dǎo)原則的目的是為申請(qǐng)人開展抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請(qǐng)的有效性評(píng)價(jià)要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國(guó)內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗(yàn)研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點(diǎn),未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點(diǎn)。
二、關(guān)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性考慮
本節(jié)回顧了抗腫瘤藥物研發(fā)中的一般性問題。對(duì)常用的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)進(jìn)行了探討，并對(duì)采用了這些終點(diǎn)的腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的相關(guān)問題進(jìn)行了討論。本節(jié)中將討論的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)如無病生存期(Disease-Free Survival ,DFS)、ORR、完全緩解(Complete Response, CR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression ,TTP)、無進(jìn)展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)。(一)總生存期
總生存期定義為從隨機(jī)化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時(shí)間，且是按意向治療人群(ITT)計(jì)算。這個(gè)終點(diǎn)精確可測(cè)，并有死亡日期提供依據(jù)。在終點(diǎn)評(píng)估時(shí)不會(huì)出現(xiàn)偏倚。生存期是迄今為止評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，當(dāng)研究能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí)，它通常是首選終點(diǎn)。
總生存期應(yīng)在隨機(jī)對(duì)照研究中評(píng)價(jià)。對(duì)于這類時(shí)間依賴性終點(diǎn)(例如OS、PFS)的歷史研究中的數(shù)據(jù)極少可信。歷史研究中對(duì)照組和目前治療組間除使用藥物治療不同外，其他因素的差異還包括病例的選擇、影像技術(shù)或支持治療的改善，都將導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)顯著差別。隨機(jī)化研究通過進(jìn)行直接結(jié)果的比較，可將這些差別最小化。如果藥物的毒性可以接受，總生存期顯著的改善可視為有臨床意義，通常能支持新藥的上市批準(zhǔn)。
生存期研究實(shí)施和分析中存在的困難包括大型試驗(yàn)隨訪期較長(zhǎng)，以及隨后的抗腫瘤治療可能會(huì)混淆生存期的分析。
(二)基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)
在本節(jié)，將討論幾種基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。這些終點(diǎn)包括無病生存期(DFS)、客觀緩解率(ORR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、無進(jìn)展生存期(PFS)和治療失敗時(shí)間(TTF)。所有時(shí)間依賴性終點(diǎn)的數(shù)據(jù)收集和處理均基于間接的評(píng)價(jià)、計(jì)算或估算(如腫瘤的測(cè)量)。關(guān)于無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)收集和分析的討論見附3。
當(dāng)選擇基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)針對(duì)該終點(diǎn)在抗腫瘤藥物臨床獲益評(píng)價(jià)中的不確定性和偏倚進(jìn)行評(píng)估。在不同的腫瘤試驗(yàn)中，研究者對(duì)腫瘤測(cè)量的精確性相差甚遠(yuǎn)。此外，如果腫瘤沒有明確邊界(例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤)，使用腫瘤測(cè)量方法獲得的緩解率可能是不精確的。藥物上市申請(qǐng)時(shí)如果采用基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來自第二個(gè)試驗(yàn)得到的確鑿證據(jù)。
如果主要研究終點(diǎn)是選擇基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)(如PFS或ORR)，通常應(yīng)由對(duì)研究治療分配處于盲態(tài)的獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)驗(yàn)證該終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)(見附4)。如果試驗(yàn)本身未設(shè)盲時(shí)，這種由獨(dú)立的第三方進(jìn)行的盲態(tài)下的測(cè)量特別重要。SFDA可能會(huì)抽查部分資料進(jìn)行監(jiān)察以核實(shí)獨(dú)立終點(diǎn)審查委員會(huì)的審閱程序。其他關(guān)于資料收集的細(xì)節(jié)見附件1。當(dāng)隨機(jī)研究采用盲法(除非發(fā)生不良事件使得研究實(shí)際上已被揭盲)或者在大型隨機(jī)研究中效應(yīng)值是穩(wěn)健的，并且敏感性分析證明未發(fā)現(xiàn)觀察者的偏倚(尤其是針對(duì)DFS)，基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)(尤其是PFS或DFS)可不需要進(jìn)行集中獨(dú)立審核。
1.無病生存期
無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機(jī)分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時(shí)間。該終點(diǎn)最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。如果某些疾病(例如血液腫瘤)在大部分患者化療后達(dá)到完全緩解時(shí)，DFS也可以作為一個(gè)重要終點(diǎn)。盡管在大多數(shù)輔助治療的情況下，總生存期仍然是一個(gè)傳統(tǒng)的終點(diǎn)指標(biāo)，但是當(dāng)生存期延長(zhǎng)而使得選擇生存期為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)不現(xiàn)實(shí)的時(shí)候，DFS可以作為一個(gè)重要的終點(diǎn)指標(biāo)。目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。無疾病生存期可以是臨床獲益的替代終點(diǎn)或者可以為臨床獲益提供直接證據(jù)。這一決定取決于療效大小、風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系以及疾病情況。
如果將DFS作為一個(gè)可能終點(diǎn)，需要考慮的重要問題包括估計(jì)的療效大小和已經(jīng)證明的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的獲益。試驗(yàn)方案應(yīng)詳細(xì)說明DFS的定義以及隨訪研究和隨訪的時(shí)間安排。許多原因可能導(dǎo)致計(jì)劃外評(píng)價(jià)，各試驗(yàn)組之間計(jì)劃外評(píng)價(jià)的頻率、時(shí)間和原因存在差異，而這些差異可能會(huì)導(dǎo)致偏倚。如果可行，可通過研究者和患者的雙盲操作，使這種潛在的偏倚最小化?？梢酝ㄟ^對(duì)隨訪期間事件發(fā)生的總數(shù)(不管事件發(fā)生的時(shí)間)進(jìn)行比較分析，從而評(píng)估由于計(jì)劃外的評(píng)價(jià)而產(chǎn)生的可能偏倚影響。
無病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒有預(yù)先對(duì)腫瘤進(jìn)展情況進(jìn)行記錄時(shí)。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對(duì)于長(zhǎng)期失訪后死亡的患者。如果在各研究組中長(zhǎng)期隨訪的頻率不一致或是因?yàn)樗幬锒拘远a(chǎn)生的非隨機(jī)脫落，將會(huì)產(chǎn)生偏倚。某些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是DFS事件，并刪失了非癌癥死亡病例，這種方法可能在判斷死亡原因時(shí)產(chǎn)生偏倚。另外，任何刪失患者的方法(無論是針對(duì)死亡還是末次隨訪)都會(huì)認(rèn)為被刪失的患者與未被刪失的患者具有相同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
2.疾病進(jìn)展時(shí)間和無進(jìn)展生存期
疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和無進(jìn)展生存期(PFS),TTP定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展之間的時(shí)間;TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機(jī)分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間。關(guān)于腫瘤進(jìn)展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進(jìn)行詳細(xì)描述。
2.1 TTP和PFS
與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點(diǎn)。因?yàn)镻FS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。在對(duì)TTP的分析中，無論是在死亡時(shí)還是相對(duì)較早的隨訪期間，死亡均被刪失(試驗(yàn)中的非隨機(jī)脫落)。PFS可假設(shè)患者的死亡與腫瘤進(jìn)展有著隨機(jī)的聯(lián)系。然而，當(dāng)大多數(shù)死亡與癌癥不相關(guān)的情況下，TTP也可以是一個(gè)合適的終點(diǎn)指標(biāo)。
2.2 PFS作為支持藥物審批的終點(diǎn)
上表列出了用PFS作為支持抗癌藥物審批終點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。PFS反映了腫瘤的生長(zhǎng)，又可以在證實(shí)生存期獲益之前進(jìn)行評(píng)價(jià)。不會(huì)受到后續(xù)治療的混淆。對(duì)于預(yù)定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。然而對(duì)于許多不同種類的惡性腫瘤來說，正式確認(rèn)PFS作為生存期的替代終點(diǎn)是比較困難的。通常沒有足夠的數(shù)據(jù)對(duì)生存期和PFS的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)規(guī)模通常較小，已有藥物的生存獲益通常比較小。在不同的抗腫瘤治療試驗(yàn)中，用于支持審批的PFS終點(diǎn)所起的作用是不同的。無進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)是否直接代表臨床獲益或僅是臨床獲益的替代終點(diǎn)，取決于這種新治療方法的療效大小以及與現(xiàn)有治療相比的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。
2.3 PFS試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題
在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(SAP)中應(yīng)詳細(xì)描述評(píng)價(jià)、測(cè)量和分析PFS的方法學(xué)。同樣，在試驗(yàn)方案中仔細(xì)對(duì)腫瘤進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義也很重要。現(xiàn)在還沒有法定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤進(jìn)展作出定義，申請(qǐng)人可能使用不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)。除了公認(rèn)的PFS標(biāo)準(zhǔn)中列出的大綱，試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)增加其他細(xì)節(jié)。在兩個(gè)試驗(yàn)組中，隨訪和影像學(xué)評(píng)價(jià)必須是均衡的，以避免系統(tǒng)偏倚。研究應(yīng)盡量采用盲法。如果將患者或研究者評(píng)價(jià)作為進(jìn)展終點(diǎn)的一個(gè)因素，則設(shè)盲顯得尤其重要。至少，應(yīng)由處于盲態(tài)的獨(dú)立裁定小組(independent adjudication team，一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師)進(jìn)行評(píng)價(jià)。SFDA和申請(qǐng)人應(yīng)在以下方面提前達(dá)成一致意見：
● 研究設(shè)計(jì);
● 疾病進(jìn)展的定義;
● 記錄在CRF表上的數(shù)據(jù);
● 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(SAP);
● 缺失數(shù)據(jù)的處理辦法和數(shù)據(jù)刪失辦法;
● 如適用，獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會(huì)(IRC)的操作規(guī)程(見附件4)。
2.4 PFS的分析
由于有數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象，PFS的分析變得比較困難。試驗(yàn)方案中應(yīng)針對(duì)每位患者對(duì)“一個(gè)充分的評(píng)價(jià)隨訪(即，在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評(píng)價(jià))”給予定義。分析計(jì)劃應(yīng)總結(jié)比較各治療組的隨訪充分性。方案應(yīng)詳細(xì)說明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)刪失的方法。分析計(jì)劃應(yīng)明確說明主要分析，以及一個(gè)或多個(gè)敏感性分析，以評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。雖然所有含缺失數(shù)據(jù)的分析都存在一定問題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結(jié)論，那么結(jié)果就是正確的。評(píng)價(jià)中應(yīng)該包括長(zhǎng)期失訪患者的死亡人數(shù)。這類死亡會(huì)造成高估了隨訪較少的組的PFS，從而導(dǎo)致PFS的測(cè)定產(chǎn)生偏倚。
由于可以從多個(gè)時(shí)間、多種來源獲得病情進(jìn)展數(shù)據(jù)(包含計(jì)劃外隨訪的身體檢查和各種類型的影像學(xué)掃描)，因此每次評(píng)價(jià)隨訪進(jìn)行的數(shù)據(jù)收集有必要在隨訪前后限定的較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)收集數(shù)據(jù)時(shí)，難以確定事件日期和刪失日期。建議：如果之前不存在缺失的評(píng)價(jià)，將最早觀察到病情進(jìn)展的時(shí)間標(biāo)記為進(jìn)展日期，并將確定無進(jìn)展的末次影像學(xué)評(píng)價(jià)日期確定為截止日期。附件3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于PFS的表格，建議在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后與SFDA討論P(yáng)FS數(shù)據(jù)的收集和分析計(jì)劃，在專門的方案評(píng)估中進(jìn)行核實(shí)。
3.客觀緩解率
客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)間。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進(jìn)程，而腫瘤縮小則是直接療效。同樣，疾病穩(wěn)定可通過TTP或PFS分析進(jìn)行更精確的評(píng)價(jià)。如果可能，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗(yàn)開始前的方案中提前定義?？陀^緩解率的評(píng)估包括緩解程度、緩解持續(xù)時(shí)間以及完全緩解率(沒有可測(cè)量到的腫瘤)。
4.治療失敗時(shí)間
治療失敗時(shí)間(TTF)是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即從隨機(jī)化開始到無論何種原因(包括疾病進(jìn)展、治療毒性和死亡)導(dǎo)致治療終止之間的時(shí)間。一個(gè)合理的支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進(jìn)行充分區(qū)分。因此，不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)。
(三)基于癥狀評(píng)估的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)
癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評(píng)估的試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在非盲法試驗(yàn)中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是藥物毒性的減小或缺失。
患者自評(píng)結(jié)果(Patient Reported Outcome ,PRO)是直接來自患者的關(guān)于其健康狀況的報(bào)告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評(píng)價(jià)方法。但有一定局限性，研究者和受試患者報(bào)告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時(shí)間點(diǎn)也會(huì)有影響，語(yǔ)言因素也會(huì)導(dǎo)致不能準(zhǔn)確評(píng)估。生活質(zhì)量評(píng)分(Quality of Life, QOL)也可以用來評(píng)估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種藥物相對(duì)其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。
設(shè)計(jì)適宜的詳細(xì)的評(píng)估量表是準(zhǔn)確評(píng)估藥物作用的基礎(chǔ)，不應(yīng)僅僅提供“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的數(shù)據(jù)。用于抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)的量表必須經(jīng)信度(reliabitlity)和效度(validity)分析，且是學(xué)術(shù)界認(rèn)可的。量表中各項(xiàng)目的評(píng)價(jià)應(yīng)盡可能采用定量或等級(jí)來反映觀察項(xiàng)目變化的程度，應(yīng)盡可能避免采用“是或否”、“出現(xiàn)或未出現(xiàn)”這樣的二分類數(shù)據(jù)。
由于毒性或腫瘤進(jìn)展而終止對(duì)受試者的評(píng)價(jià)，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，這種情況在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中較為常見。數(shù)據(jù)的丟失會(huì)導(dǎo)致評(píng)價(jià)的困難。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)有相應(yīng)的措施盡可能避免或減少數(shù)據(jù)的缺失。
1.特定癥狀終點(diǎn)
與“疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)”相似，“癌癥癥狀進(jìn)展時(shí)間(Time to progression of cancer symptoms)”是臨床獲益的直接測(cè)量指標(biāo)而不是替代終點(diǎn)。如上文所述，疾病進(jìn)展測(cè)量中存在的問題(例如評(píng)估缺失)同樣存在于“癥狀進(jìn)展時(shí)間”的評(píng)估中。在非盲的試驗(yàn)中可能導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚。其次，腫瘤的發(fā)展和腫瘤相關(guān)癥狀開始之間會(huì)出現(xiàn)間隔。往往在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前，治療就進(jìn)行了調(diào)整，從而混淆了分析結(jié)果。此外，許多抗腫瘤藥物的試驗(yàn)中采用的是腫瘤相關(guān)癥狀很輕的患者。而且很難將腫瘤相關(guān)癥狀和藥物毒性區(qū)分開。
復(fù)合癥狀終點(diǎn)的中的某一癥狀指標(biāo)應(yīng)當(dāng)具有相似的臨床重要性，并且其結(jié)果不應(yīng)當(dāng)僅僅歸因于一個(gè)指標(biāo)。例如，基于復(fù)合終點(diǎn)批準(zhǔn)用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的藥物，與骨骼相關(guān)的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術(shù)和脊髓壓迫。
選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀方面獲益的關(guān)鍵。對(duì)于在研究基線時(shí)即有癥狀的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評(píng)價(jià)。對(duì)于在基線時(shí)無癥狀的患者，應(yīng)分析“首次發(fā)生癥狀的時(shí)間”。即使患者終止使用研究藥物或開始使用一種新藥，如果隨訪持續(xù)到首次出現(xiàn)癥狀，仍可評(píng)價(jià)癥狀的進(jìn)展。
2.癥狀數(shù)據(jù)面臨的問題
數(shù)據(jù)缺失以及評(píng)價(jià)不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)更復(fù)雜，特別是對(duì)于開放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進(jìn)展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個(gè)原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說明必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)修正。
(四)生物標(biāo)志物 (Biomarker)
盡管目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評(píng)價(jià)。但尚需要做進(jìn)一步的研究證實(shí)現(xiàn)有測(cè)試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測(cè)臨床獲益。因此，目前生物標(biāo)志物不能單獨(dú)作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點(diǎn)的一個(gè)指標(biāo)。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件(如體力狀況明顯下降或腸梗阻)可反映患者病情進(jìn)展。此外，生物標(biāo)志物還用于確定預(yù)后因素、患者選擇，以及在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需要考慮的分層因素。提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣本等以進(jìn)行相關(guān)標(biāo)志物的研究檢查。
新藥上市必須基于“充分且良好對(duì)照的研究”的有效性證據(jù)支持。研究必須與一個(gè)對(duì)照組進(jìn)行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評(píng)價(jià)。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義終點(diǎn)指標(biāo)的改善。下面我們將討論幾個(gè)關(guān)于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題。
(一)單臂試驗(yàn)
在當(dāng)前沒有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測(cè)腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗(yàn)藥物，SFDA有時(shí)會(huì)接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樵谶@些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。因?yàn)楦鞣N類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大，單臂試驗(yàn)不能充分體現(xiàn)時(shí)間-事件終點(diǎn)，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時(shí)間-事件終點(diǎn)指標(biāo)時(shí),需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。
(二)非劣效性研究
非劣效性(Non-inferiority)試驗(yàn)的目的是通過一個(gè)預(yù)先規(guī)定值(非劣效性界值)論證一個(gè)新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)，且不得超出陽(yáng)性對(duì)照藥的效果。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益(生存獲益)。如果一個(gè)新藥的療效低于陽(yáng)性對(duì)照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。
非劣效性試驗(yàn)是基于外部(歷史性)數(shù)據(jù)確定陽(yáng)性對(duì)照藥物的療效大小。在抗腫瘤藥物試驗(yàn)中，通常沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)描述該療效。非劣效性試驗(yàn)還依賴于一個(gè)恒定的假設(shè)。該假設(shè)包括：歷史研究和當(dāng)前研究中陽(yáng)性對(duì)照藥的療效是恒定的。陽(yáng)性對(duì)照藥的有效性來源于歷史數(shù)據(jù)和當(dāng)前試驗(yàn)，這一假設(shè)包括兩者均具有同樣的患者人群特點(diǎn)、支持治療方法、評(píng)價(jià)方法。陽(yáng)性對(duì)照藥療效的估計(jì)值應(yīng)基于對(duì)歷史研究進(jìn)行全面的薈萃分析。這些研究應(yīng)重新證實(shí)與安慰劑相比陽(yáng)性對(duì)照藥的有效性。實(shí)施非劣效性試驗(yàn)的困難包括如何評(píng)估陽(yáng)性對(duì)照藥療效大小以及確定需要保留的效應(yīng)值(非劣效界值)。與優(yōu)效性試驗(yàn)相比，非劣效性試驗(yàn)通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性。此外，后續(xù)治療和交叉到陽(yáng)性對(duì)照藥組可以干擾各種非劣效性分析。使用生存期之外的其他終點(diǎn)的非劣效性試驗(yàn)，對(duì)結(jié)果的解釋是存有疑問的。
(三)放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì)
放療保護(hù)劑和化療保護(hù)劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗(yàn)評(píng)價(jià)通常有兩個(gè)目標(biāo)。一是評(píng)價(jià)保護(hù)劑是否達(dá)到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護(hù)劑是否危及抗腫瘤療效。可采用替代終點(diǎn)檢驗(yàn)第二個(gè)目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)，而非總生存期。
四、結(jié)語(yǔ)
本指導(dǎo)原則的總體原則是幫助申請(qǐng)人選擇上市申請(qǐng)的終點(diǎn)，同時(shí)鼓勵(lì)申請(qǐng)人在申報(bào)支持新藥上市方案的之前和SFDA進(jìn)行討論，以探討用于支持藥物上市申請(qǐng)的終點(diǎn)和方案設(shè)計(jì)的可行性。
最后，上市審批并不僅僅取決于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還取決于藥物上市申請(qǐng)中所有研究結(jié)果和數(shù)據(jù)。
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