本指導(dǎo)原則旨為擬進(jìn)行藥物(指新藥，包括生物制品)相互作用研究的申辦方提供建議。本指導(dǎo)原則反映了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱SFDA)審評(píng)機(jī)構(gòu)的當(dāng)前認(rèn)識(shí)：即新藥的代謝應(yīng)該在藥物研發(fā)過(guò)程中進(jìn)行確定，該藥與其他藥物之間的相互作用應(yīng)作為安全性和有效性評(píng)價(jià)的一部分進(jìn)行研究。本指導(dǎo)原則建議的研究方法是基于以下的共識(shí)，即：是否應(yīng)進(jìn)行某項(xiàng)特定的試驗(yàn)取決于藥物的特征及擬定的適應(yīng)證。藥物相互作用除了發(fā)生在代謝過(guò)程中外，也可能發(fā)生在吸收、分布和排泄過(guò)程。目前，越來(lái)越多的報(bào)告顯示藥物相互作用與轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)，因此，它們也是新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)該考察的因素之一。藥物相互作用還可能改變藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)的相互關(guān)系。
二、背景
(一)代謝
藥物在作用部位的濃度所引起預(yù)期的和非預(yù)期的效應(yīng)通常與用藥劑量或血藥濃度有關(guān)，而血藥濃度受到藥物吸收、分布、代謝/或排泄的影響。藥物或其代謝產(chǎn)物的消除通常通過(guò)兩種途徑：即代謝(常在肝臟或腸粘膜)和排泄(常在腎和肝臟)。此外，治療用蛋白制劑可通過(guò)與細(xì)胞表面受體產(chǎn)生特異性結(jié)合，然后經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解進(jìn)行消除。肝臟消除主要由位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞色素P450酶系，但也可經(jīng)由非P450酶系系統(tǒng)，如通過(guò)N-乙?；推咸烟侨＾D(zhuǎn)移酶完成。許多因素可影響藥物在肝臟和腸內(nèi)的代謝，如疾病、合并用藥(包括中草藥)、甚至食物(如西柚汁)等。雖然這些因素中的大多數(shù)通?？杀３窒鄬?duì)的穩(wěn)定，但是合并用藥往往會(huì)突然改變藥物的代謝，因此需要特別關(guān)注。如果藥物(包括前體藥物)代謝成一種或多種活性代謝物，合并用藥對(duì)藥物代謝的影響就變得更為復(fù)雜。這種情況下，藥物/藥物前體的安全性和有效性不僅僅取決于原形藥物的暴露量，還同時(shí)取決于其活性代謝物的暴露量，而活性代謝物的暴露量與其生成、分布和消除相關(guān)。因此，對(duì)新藥安全性和有效性的評(píng)價(jià)應(yīng)該包括藥物的代謝情況以及該代謝對(duì)整個(gè)消除過(guò)程的貢獻(xiàn)大小?；诖?，在藥物代謝和相互作用研究中，建立靈敏的、專屬性強(qiáng)的藥物及其重要代謝產(chǎn)物的測(cè)定方法具有重要的意義。
(二)藥物相互作用
1.代謝相關(guān)的藥物相互作用
許多藥物的代謝消除(包括大部分通過(guò)P450酶系的代謝)，可因合并用藥而受到抑制、激活或誘導(dǎo)。因藥物相互作用引起代謝的變化會(huì)相當(dāng)大，可能導(dǎo)致藥物或其代謝物在血液或組織中濃度水平以一個(gè)數(shù)量級(jí)或以上的降低或升高，也可能導(dǎo)致毒性代謝物的生成或毒性原型藥物暴露量水平的升高。這些暴露量水平的較大變化可使一些藥物和/或其活性代謝物的安全性和有效性特征發(fā)生重要的變化。此種變化不僅對(duì)于窄治療窗(NTR)的藥物最為明顯，也最容易預(yù)期，而且對(duì)于非窄治療窗(non-NTR)藥物有時(shí)也可能發(fā)生(例如HMG CoA還原酶抑制劑)。
代謝相關(guān)的藥物相互作用研究的重要目的是探索新藥是否有可能對(duì)已上市的、并可能在醫(yī)療診治中合用的藥物的代謝消除產(chǎn)生顯著影響。此外，也應(yīng)當(dāng)探索已上市藥物是否可能對(duì)新藥的代謝消除產(chǎn)生影響。本身并不被廣泛代謝的藥物也可能對(duì)合用藥物的代謝產(chǎn)生重要作用，因此，即使對(duì)于代謝不是主要消除途徑的新藥，也應(yīng)進(jìn)行代謝相關(guān)的藥物相互作用的探索。
盡管某些治療用生物制品會(huì)改變經(jīng)P450酶代謝的藥物代謝過(guò)程(例如，I 型干擾素在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平抑制CYP1A2的生成，從而可抑制茶堿的清除)，然而，典型的生物轉(zhuǎn)化研究不是治療性生物制品評(píng)價(jià)的普遍要求。隨著治療用蛋白制劑臨床使用的增加，可能會(huì)引起其對(duì)藥物代謝潛在影響的擔(dān)憂。通常無(wú)法通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)此類相互作用。鑒于其獨(dú)特的性質(zhì)，開(kāi)始進(jìn)行生物制品有關(guān)的藥物相互作用研究之前，建議適當(dāng)與SFDA進(jìn)行商討。
根據(jù)遺傳多態(tài)性或其他易于鑒別的因素(如年齡、種族和性別)，識(shí)別出不同患者人群中的藥物代謝差異，會(huì)有助于對(duì)代謝相關(guān)的藥物相互作用研究結(jié)果的詮釋。這些因素(如CYP2D6基因型)可能影響相互作用的程度。此外，對(duì)于缺乏主要清除途徑的受試者，其他的代謝途徑就變得非常重要，應(yīng)進(jìn)行研究。
代謝相關(guān)的藥物相互作用研究的一個(gè)特殊目標(biāo)是確定這種相互作用是否足以導(dǎo)致必須對(duì)該藥自身或與其合用藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整、或者合用時(shí)需要進(jìn)行額外的治療監(jiān)測(cè)。
在一些例子中，存在藥物相互作用的情況下，了解如何調(diào)整劑量或給藥方案、或如何避免發(fā)生相互作用，對(duì)即使存在藥物相互作用且會(huì)產(chǎn)生不可接受毒性的藥物也會(huì)給予上市許可。有時(shí)，可有目的地利用藥物相互作用來(lái)提高某一種藥物的暴露水平或減少其消除(如利托納韋和絡(luò)匹那韋)。少見(jiàn)的情況下，某種藥物對(duì)其他藥物產(chǎn)生的相互作用或其他藥物對(duì)其代謝的影響造成該藥不能安全上市應(yīng)用。
2.轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的藥物相互作用
與轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的藥物相互作用的文獻(xiàn)越來(lái)越多，其中的實(shí)例包括轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制或誘導(dǎo)，如P-糖蛋白(P-gp)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。有關(guān)與轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用實(shí)例包括地高辛與奎尼丁、非索非那定與酮康唑(或紅霉素)、青霉素與丙磺舒、以及多非利特與西咪替丁等。在各種轉(zhuǎn)運(yùn)體中，P-gp是研究最充分的轉(zhuǎn)運(yùn)體，可在新藥開(kāi)發(fā)中用于評(píng)價(jià)藥物相互作用。
三、一般策略
藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)盡可能遵循這樣一種順序，即早期的體外和體內(nèi)研究可完整闡述某個(gè)受關(guān)注的問(wèn)題或者提供信息指導(dǎo)進(jìn)一步的研究。較好的情況是對(duì)研究依次規(guī)劃，從體外研究到人體的體內(nèi)研究。如有必要，可根據(jù)情況采用特殊的研究設(shè)計(jì)和方法學(xué)。在許多情況下，從早期體外和早期臨床試驗(yàn)中獲得的陰性觀察結(jié)果，可免除進(jìn)行后期的臨床相互作用研究的必要性。早期研究應(yīng)探索藥物主要通過(guò)排泄還是代謝進(jìn)行消除，對(duì)于后一種情況應(yīng)確定主要的代謝途徑。在開(kāi)發(fā)的早期階段可采用適當(dāng)?shù)捏w外探針，仔細(xì)篩選可能發(fā)生相互作用的藥物，用于早期的體內(nèi)相互作用研究?？稍陂_(kāi)發(fā)的早期階段進(jìn)行藥物相互作用研究，必要時(shí)可在后期的開(kāi)發(fā)階段進(jìn)一步評(píng)估已經(jīng)觀察到的相互作用。早期臨床研究還可獲得普通人群、特殊人群和個(gè)體的劑量、血藥濃度和效應(yīng)的相互關(guān)系信息，這些信息有助于對(duì)代謝相關(guān)的藥物相互作用研究的結(jié)果進(jìn)行闡釋。如果根據(jù)體外/體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)潛在的藥物相互作用，在具備可行性的情況下，鼓勵(lì)申辦者設(shè)計(jì)較大的臨床試驗(yàn)并對(duì)獲得的安全性和有效性數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)查分析，以便于：(1)確認(rèn)或發(fā)現(xiàn)早期研究探測(cè)到的相互作用，和/或(2)驗(yàn)證針對(duì)潛在相互作用進(jìn)行的劑量調(diào)整或用藥方法的其他改變是否可有效地避免藥物相互作用的不良后果。
(一)體外研究
體外研究與體內(nèi)代謝相關(guān)的藥物相互作用研究結(jié)果之間的定量關(guān)系，目前還不完全清楚。但是可以將體外研究作為篩選方法，以獲得代謝途徑信息和排除某種重要的代謝途徑及通過(guò)該途徑發(fā)生藥物相互作用，避免進(jìn)行不必要的體內(nèi)研究。這種可能應(yīng)當(dāng)建立在采用經(jīng)過(guò)妥善驗(yàn)證的試驗(yàn)方法以及合理選擇底物/發(fā)生相互作用藥物濃度的基礎(chǔ)上。
相反，如在體外的代謝相關(guān)藥物相互作用研究中獲得陽(yáng)性結(jié)果，由于體外發(fā)現(xiàn)尚不足以對(duì)某種代謝途徑或相互作用的臨床重要性進(jìn)行準(zhǔn)確地定量估計(jì)，因此建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)。雖然體外研究可揭示抑制作用的出現(xiàn)與否，但識(shí)別誘導(dǎo)發(fā)生的能力有限。鑒于這一原因，關(guān)于合用藥物誘導(dǎo)代謝途徑的信息，體內(nèi)試驗(yàn)一直是其主要的手段。
(二)特定的臨床研究
通常在藥物研發(fā)早期階段進(jìn)行適當(dāng)設(shè)計(jì)的藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究，可提供有關(guān)代謝消除的途徑、對(duì)總體消除的貢獻(xiàn)和代謝相關(guān)的藥物相互作用的重要信息。結(jié)合從體外研究獲得的信息，這些體內(nèi)臨床研究可成為藥物產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)陳述的主要基礎(chǔ)，并有助于免除進(jìn)一步的藥物相互作用研究。
(三)群體藥動(dòng)學(xué)篩查
對(duì)大規(guī)模臨床研究中，通過(guò)稀疏或密集采集血樣所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)分析，這種分析對(duì)于探討已知或新發(fā)現(xiàn)的相互作用的臨床重要性，以及對(duì)于提出劑量調(diào)整的建議都可能非常有價(jià)值。如果通過(guò)臨床研究數(shù)據(jù)分析檢測(cè)到藥物相互作用引起藥物暴露量的重要變化，這些分析可以為相互作用提供參考信息，有時(shí)可以得到結(jié)論。群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)有可能發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的藥物相互作用。當(dāng)存在早期的證據(jù)以及作用機(jī)制的數(shù)據(jù)時(shí)，群體藥代分析還可以提供不存在某種藥物相互作用的進(jìn)一步證據(jù)。但是，如果專門設(shè)計(jì)用以評(píng)估藥物相互作用的體外或體內(nèi)研究的信息強(qiáng)烈提示存在某種相互作用，那么群體藥代分析不太可能用以證明不存在這種相互作用。群體藥動(dòng)學(xué)研究的試驗(yàn)流程和樣品采集均應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)密設(shè)計(jì)，才能從中獲得最多的信息。
四、體內(nèi)藥物相互作用研究設(shè)計(jì)
如果體外研究和其他信息提示需要進(jìn)行體內(nèi)代謝相關(guān)的藥物相互作用試驗(yàn)，則應(yīng)考慮下述一般性問(wèn)題和方法。在下述討論中，底物(S)一詞用以表示確定其暴露量是否因使用另一種藥物而改變的受試藥物，而另一種藥物稱為相互作用藥物(I)。根據(jù)研究目的，底物和相互作用藥物可以是研究性新藥(試驗(yàn)藥)或已批準(zhǔn)的藥物。
(一)研究設(shè)計(jì)
體內(nèi)代謝相關(guān)的藥物相互作用研究通常是用于比較存在和不存在相互作用藥物(I)的情況下的底物(S)濃度水平。研究可以使用隨機(jī)交叉(如使用S后然后使用S+I，使用S+I后然后使用S)、同種序貫交叉(如使用S后總是使用S+I，或采用相反的順序)、或平行設(shè)計(jì)(在一組受試者中使用S，另一組中使用S+I)等方式。對(duì)于底物和相互作用藥物，可采用下述可能的給藥方案組合：?jiǎn)蝿┝?單劑量、單劑量/多劑量、多劑量/單劑量、多劑量/多劑量。選擇其中哪種試驗(yàn)設(shè)計(jì)將取決于底物和相互作用藥物的許多因素，包括：(1)底物和/或相互作用藥物的短期或長(zhǎng)期使用;(2)安全性考慮，包括藥物可能是窄治療窗(NTR)或非窄治療窗藥物;(3)底物和相互作用藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征;(4)誘導(dǎo)及抑制作用評(píng)估。具有抑制/誘導(dǎo)作用的藥物和底物，用藥時(shí)兩種藥物的暴露量應(yīng)達(dá)到與其臨床應(yīng)用相關(guān)的血藥濃度水平，包括可能使用的最高劑量。以下各點(diǎn)考慮可能有所裨益：
? 達(dá)到穩(wěn)態(tài)很重要。但是當(dāng)?shù)孜锘蛳嗷プ饔盟幬锖?或其代謝產(chǎn)物的半衰期較長(zhǎng)、且不能使用可以迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)的負(fù)荷劑量時(shí)，則需要使用特殊方法。這些方法包括選擇同種序貫交叉或平行設(shè)計(jì)，而不選擇隨機(jī)交叉研究設(shè)計(jì)。
? 當(dāng)相互作用藥物為延遲效應(yīng)，底物和/或相互作用藥物需要在穩(wěn)態(tài)下進(jìn)行研究就非常重要，例如代謝酶的誘導(dǎo)劑和某些抑制劑介導(dǎo)的相互作用，證明相關(guān)藥物以及感興趣的代謝產(chǎn)物已接近達(dá)到穩(wěn)態(tài)是非常關(guān)鍵的。該證據(jù)可通過(guò)先于相互作用試驗(yàn)前連續(xù)幾天的采樣研究而獲得。尤其當(dāng)代謝物的半衰期比原形藥物長(zhǎng)的情況下，達(dá)到穩(wěn)態(tài)對(duì)代謝物及其原形藥物均非常重要。如果原形藥物和代謝物均為代謝抑制劑或誘導(dǎo)劑，這一點(diǎn)則更為重要。
? 研究通?？蔀殚_(kāi)放試驗(yàn)(非盲設(shè)計(jì))，除非藥效學(xué)終點(diǎn)對(duì)相互作用評(píng)估具有決定性作用(如不良事件評(píng)價(jià)容易出現(xiàn)偏倚時(shí))。
? 對(duì)于一種迅速可逆的抑制劑，在試驗(yàn)當(dāng)天，相互作用藥物先于底物給藥或與底物同時(shí)給藥都可能增加研究的敏感性。對(duì)于機(jī)制性抑制劑(代謝后才能使酶滅活的藥物，如紅霉素)，在底物給藥之前給予抑制劑能使作用最大化。如果相互作用藥物(如抑制劑或誘導(dǎo)劑)的吸收會(huì)受其他因素(如胃液pH)影響，那么控制其他變量并通過(guò)檢測(cè)血漿內(nèi)相互作用藥物的濃度以證實(shí)其吸收情況是恰當(dāng)?shù)摹?/span>
? 當(dāng)關(guān)注兩個(gè)藥物對(duì)另一個(gè)藥物的相互作用時(shí)，可以在單個(gè)研究或兩個(gè)獨(dú)立研究中評(píng)價(jià)潛在的相互作用，可選擇隨機(jī)三周期交叉、平行分組和同種序貫交叉設(shè)計(jì)。
? 在體內(nèi)研究中，不受控制地服用食品添加劑、果汁或其他可影響不同代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的食物可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，所以在研究期間應(yīng)避免食用這些食物是很重要的。
例如研究方案可以使用以下聲明：“因以下原因可排除研究參加者：入選前兩周內(nèi)使用處方或非處方藥物(包括中草藥制劑)或酒精”、“研究開(kāi)始前至少兩周直至結(jié)束，志愿者將不允許食用或飲用任何含有酒精、葡萄柚或西柚汁、蘋果或橙汁的食物或飲料，不得食用芥末科綠色蔬菜(如甘藍(lán)、綠花椰菜、水田芥菜、綠色芥藍(lán)菜、大頭菜、包子甘藍(lán)、芥末)和炭燒烤肉”。
(二)研究人群
臨床藥物相互作用研究通常采用健康志愿者。在健康人群的發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)能夠預(yù)測(cè)服用該藥的患者人群的結(jié)果?；诎踩缘目紤]，有時(shí)不能采用健康受試者進(jìn)行試驗(yàn)。然而，在某些特定情況下，患者人群更具有優(yōu)勢(shì)，這包括考察在健康受試者中不存在的藥效學(xué)終點(diǎn)的機(jī)會(huì)。鑒定代謝相關(guān)遺傳學(xué)多態(tài)性的表型或基因型，通常在評(píng)價(jià)具有多態(tài)性的酶系的影響時(shí)非常重要，特別是CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9。藥物相互作用(抑制或誘導(dǎo))的程度可能不同，取決于特殊代謝酶的基因型。當(dāng)受試者體內(nèi)缺乏主要清除途徑，比如未能顯示出對(duì)藥物的代謝，其他的途徑就可能變得重要，此時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行研究。
(三)底物和相互作用藥物的選擇
1.試驗(yàn)藥為CYP酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑
早期的研究方法主要集中于一組已批準(zhǔn)的藥物(地高辛、氫氯噻嗪)，關(guān)注可能發(fā)生的合并用藥、或相互作用導(dǎo)致的臨床后果。隨著對(duì)代謝相關(guān)的藥物相互作用機(jī)制的進(jìn)一步了解，可采用更通用的方法進(jìn)行特定的藥物相互作用研究，并獲得更具普遍性的結(jié)論。在將試驗(yàn)藥作為相互作用藥物進(jìn)行的研究中，體內(nèi)研究最初的底物(已批準(zhǔn)藥物)選擇取決于受相互作用影響的P450酶。在測(cè)試抑制作用時(shí)，一般應(yīng)當(dāng)選用某種與該酶系已知的特定抑制劑合并使用后，其藥動(dòng)學(xué)發(fā)生顯著改變的底物，以評(píng)估試驗(yàn)藥對(duì)底物的影響。底物舉例：(1)咪達(dá)唑侖(CYP3A);(2)茶堿(CYP1A2);(3)瑞格列奈(CYP2C8);(4)華法林(CYP2C9)(評(píng)價(jià)S-華法林);(5)奧美拉唑(CYP2C19);(6)地昔帕明(CYP2D6)。如果最初研究結(jié)果顯示研究藥物可抑制或誘導(dǎo)代謝，那么根據(jù)合并用藥的可能性，使用其他底物(代表一系列底物)進(jìn)行進(jìn)一步的研究可能是有意義的。如果最初研究結(jié)果顯示對(duì)最敏感底物的抑制作用呈陰性，那么可以推測(cè)敏感性較小的底物也應(yīng)不受影響。
CYP3A的抑制劑可根據(jù)合并用藥后口服咪達(dá)唑侖或其他CYP3A底物在體內(nèi)血漿中AUC的倍增變化進(jìn)行分級(jí)。例如，如果試驗(yàn)藥可使口服咪達(dá)唑侖或其他CYP3A底物的AUC增加5倍或更高(≥ 5倍)時(shí)，可標(biāo)記為CYP3A強(qiáng)抑制劑。如果合用試驗(yàn)藥(當(dāng)以最高劑量及最短用藥間隔給藥時(shí))可使口服咪達(dá)唑侖或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加2-5倍(≥ 2- 而<5-倍)時(shí)，可將其標(biāo)記為中等強(qiáng)度CYP3A抑制劑。同樣，如果試驗(yàn)藥(當(dāng)以最高劑量及最短用藥間隔給藥時(shí))可使口服咪達(dá)唑侖或其他敏感的CYP3A底物的AUC增加1.25- 2倍(≥ 1.25-而< 2-倍)時(shí)，可將其標(biāo)記為CYP3A弱抑制劑。當(dāng)試驗(yàn)藥被確定為CYP3A抑制劑時(shí)，適當(dāng)情況下，可在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中介紹其與敏感的CYP3A底物或治療范圍較窄的CYP3A底物的相互作用。
當(dāng)體外評(píng)價(jià)不能排除試驗(yàn)藥為CYP3A誘導(dǎo)劑的可能性時(shí)，可用最敏感底物(如口服咪達(dá)唑侖)進(jìn)行體內(nèi)評(píng)價(jià)。當(dāng)給予多劑量試驗(yàn)藥后同時(shí)口服咪達(dá)唑侖(可能已作為體內(nèi)抑制作用評(píng)價(jià)的一部分)，而結(jié)果呈陰性，那么可以推斷出該試驗(yàn)藥并非CYP3A的誘導(dǎo)劑(除了其并非CYP3A抑制劑的結(jié)論以外)的結(jié)論。經(jīng)常采用口服避孕藥進(jìn)行體內(nèi)誘導(dǎo)評(píng)價(jià)，然而，由于其并非最敏感底物，故陰性數(shù)據(jù)也不能排除試驗(yàn)藥是CYP3A誘導(dǎo)劑的可能性。
在一項(xiàng)研究中同時(shí)給予志愿者CYP酶底物混合物(即“雞尾酒(cocktail)方法”)是評(píng)價(jià)藥物潛在抑制或誘導(dǎo)作用的另一種方法，但是需要對(duì)研究進(jìn)行適當(dāng)設(shè)計(jì)，同時(shí)應(yīng)具備以下要素：(1)底物對(duì)各CYP酶具有特異性;(2)這些底物之間無(wú)相互作用;(3)對(duì)足量受試者進(jìn)行了研究。雞尾酒研究所得的陰性結(jié)果可以免除對(duì)個(gè)別CYP酶進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)的需要。然而，如果最初研究?jī)H對(duì)尿液中原形藥物與代謝物比值的變化進(jìn)行了評(píng)估，那么所得陽(yáng)性結(jié)果則表明需要進(jìn)行進(jìn)一步體內(nèi)評(píng)價(jià)，以定量檢測(cè)暴露量變化(如AUC、Cmax)。雞尾酒研究的結(jié)果可用作其他評(píng)估藥物對(duì)CYP酶抑制或誘導(dǎo)作用的體外和體內(nèi)研究的補(bǔ)充數(shù)據(jù)。
2.試驗(yàn)藥為CYP酶底物
考察試驗(yàn)藥的代謝是否會(huì)被抑制或誘導(dǎo)(即作為底物)的試驗(yàn)中，相互作用藥物應(yīng)基于確定該藥物代謝酶系的體外和體內(nèi)研究結(jié)果來(lái)選擇。相互作用藥物可選用已知的、重要的代謝途徑的抑制劑。例如，如果研究結(jié)果顯示試驗(yàn)藥經(jīng)CYP3A代謝，而且該酶對(duì)試驗(yàn)藥的總體消除的影響很重要(超過(guò)清除途徑的25%)或未知，抑制劑和誘導(dǎo)劑可以分別選用酮康唑和利福平，因?yàn)樗鼈冊(cè)谟嘘P(guān)作用的鑒別中最敏感。如果研究結(jié)果為陰性，則表明該代謝途徑不存在具有臨床重要性的藥物相互作用。如果采用最強(qiáng)有力的特異性抑制劑/誘導(dǎo)劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示陽(yáng)性，而申請(qǐng)人希望確定試驗(yàn)藥物與其他較弱的特異性抑制劑/誘導(dǎo)劑之間是否存在相互作用、或者對(duì)劑量調(diào)整提出建議，一般需要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。如果一個(gè)藥物經(jīng)CYP3A代謝，且CYP3A抑制劑可使其血漿AUC增加5倍或更高，可認(rèn)為該藥物為CYP3A的敏感底物，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)標(biāo)明其為“敏感的CYP3A底物”，根據(jù)藥物的暴露量-反應(yīng)關(guān)系，該藥物與強(qiáng)效或中等強(qiáng)度的CYP3A抑制劑合用時(shí)需注意。如果一個(gè)藥物是經(jīng)CYP3A代謝，且其暴露量-反應(yīng)關(guān)系表明合用CYP3A抑制劑引起的暴露量水平增加可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的安全隱憂(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速)，那么可認(rèn)為該藥物為“治療范圍較窄的CYP3A底物”。
如果某個(gè)口服藥物為CYP3A的底物，且因被小腸CYP3A廣泛代謝而導(dǎo)致口服生物利用度很低，則西柚汁會(huì)對(duì)其系統(tǒng)暴露量產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)藥物的暴露量-反應(yīng)關(guān)系，該藥物和西柚汁合用應(yīng)格外注意。
如果藥物為CYP3A或P-gp的底物，并且與貫葉連翹合用時(shí)將降低其系統(tǒng)暴露量和有效性，需將貫葉連翹以及其他已知的誘導(dǎo)劑(如利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥)一同列于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，因?yàn)檫@些藥物同樣也可能會(huì)降低血漿藥物濃度。
如果藥物經(jīng)具有多態(tài)性的酶(例如CYP2D6、CYP2C9或CYP2C19)代謝，將慢代謝者與快代謝者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，比較結(jié)果可代表該藥和這些酶的強(qiáng)抑制劑的相互作用強(qiáng)度，可能無(wú)需再進(jìn)行與強(qiáng)抑制劑的相互作用研究。當(dāng)以上研究顯示具有顯著的相互作用時(shí)，可能有必要用弱抑制劑進(jìn)行進(jìn)一步研究。
在某些情況下，同時(shí)評(píng)價(jià)多種CYP抑制劑對(duì)藥物代謝的影響非常有意義。例如，當(dāng)同時(shí)符合以下條件時(shí)，可進(jìn)行一種以上CYP抑制劑的相互作用研究：(1)該藥物顯示血藥濃度相關(guān)的安全性問(wèn)題;(2)該藥物經(jīng)多個(gè)CYP酶代謝清除;(3)剩余的或不被抑制的藥物清除率的比例較低。在這種情況下，多種CYP-選擇性抑制劑對(duì)藥物血漿AUC倍增變化的影響可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單個(gè)抑制劑給藥的影響。不確定程度取決于剩余清除率分?jǐn)?shù)(分?jǐn)?shù)越小，抑制劑的影響越大)以及抑制途徑的相對(duì)清除率分?jǐn)?shù)。然而，如果單個(gè)抑制劑的研究結(jié)果引起安全擔(dān)憂(如禁忌證)，則無(wú)需進(jìn)行多種抑制劑研究。其他考慮可能包括藥物與多種抑制劑合用的可能性。在研究多種抑制劑對(duì)藥物暴露量的影響之前，非常重要的一點(diǎn)是首先應(yīng)確定各個(gè)CYP抑制劑單個(gè)給藥的作用并根據(jù)計(jì)算機(jī)模擬方法估計(jì)同時(shí)使用多種抑制劑的綜合抑制效果?；诎踩紤]，與多種抑制劑聯(lián)合使用以評(píng)價(jià)系統(tǒng)暴露量倍增的研究，應(yīng)當(dāng)使用較低劑量的試驗(yàn)藥。
對(duì)主要CYP酶以及CYP酶對(duì)攝取/外排藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體同時(shí)產(chǎn)生抑制作用的影響與多種CYP抑制劑有同樣的意義。例如，伊曲康唑和吉非貝齊合用時(shí)對(duì)瑞格列奈系統(tǒng)暴露量(AUC)的顯著影響可能由于酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的集合效應(yīng)。
3.試驗(yàn)藥為P-糖蛋白的抑制劑或誘導(dǎo)劑
在測(cè)試試驗(yàn)藥是否為P-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑的試驗(yàn)中，選擇地高辛或其他已知的P-gp底物是恰當(dāng)?shù)摹?/span>
4.試驗(yàn)藥為P-糖蛋白底物
在測(cè)試試驗(yàn)藥的轉(zhuǎn)運(yùn)是否會(huì)被抑制或誘導(dǎo)(作為P-gp的底物)的試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)P-gp抑制劑(如利托納韋、環(huán)孢菌素或維拉帕米)或誘導(dǎo)劑(如利福平)進(jìn)行研究。當(dāng)藥物同時(shí)也是CYP3A底物時(shí)，需用兼為P-gp和CYP3A的強(qiáng)效抑制劑(如利托納韋)進(jìn)行抑制作用研究。
5.試驗(yàn)藥為其他轉(zhuǎn)運(yùn)體底物
在測(cè)試試驗(yàn)藥的體內(nèi)處置被抑制或誘導(dǎo)的可能性時(shí)(如非P-gp的底物，或除了為P-gp的底物外，還是其他轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物)，可適當(dāng)使用某種多種轉(zhuǎn)運(yùn)體(如P-gp、OATP)的抑制劑，如環(huán)孢菌素。新近有關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體底物藥物(非P-gp的底物，或除了為P-gp的底物外，還是其他轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物)的相互作用研究還包括某些HMG Co-A還原酶抑制劑，如瑞舒伐他汀和普伐他汀。
(四)給藥途徑
代謝相關(guān)的藥物相互作用研究中給藥途徑很重要。一般應(yīng)選擇計(jì)劃用于臨床的給藥途徑。當(dāng)研究藥物被開(kāi)發(fā)成多種給藥途徑時(shí)，是否有必要針對(duì)所有給藥途徑進(jìn)行代謝相關(guān)的藥物相互作用研究，應(yīng)當(dāng)根據(jù)預(yù)期的相互作用機(jī)制以及相對(duì)應(yīng)的原形藥物和代謝物的濃度-時(shí)間曲線的類似性而決定。如果將來(lái)只銷售口服劑型藥物，那么一般情況下不需要進(jìn)行與靜脈注射制劑相互作用的研究;當(dāng)然從口服藥物和靜脈注射藥物研究所得的信息對(duì)于了解在藥物相互作用的總體效應(yīng)中，吸收和/或系統(tǒng)前清除率對(duì)相互作用效應(yīng)的相對(duì)貢獻(xiàn)率的大小可能是很有用的。有時(shí)，某些給藥途徑可能會(huì)減少信息的有用性。例如，如果腸內(nèi)CYP3A活性可以明顯改變底物的生物利用度，那么底物的靜脈給藥就不可能顯示出底物藥物的相互作用。將已批準(zhǔn)藥物用作底物或相互作用藥物時(shí)，給藥途徑取決于當(dāng)前的上市制劑。
(五)劑量選擇
對(duì)于底物(試驗(yàn)藥或已批準(zhǔn)藥物)和相互作用藥物(試驗(yàn)藥或已批準(zhǔn)藥物)所進(jìn)行的試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)以最大的可能性發(fā)現(xiàn)相互作用。建議采用試驗(yàn)計(jì)劃中或已批準(zhǔn)的相互作用藥物(作為抑制劑或誘導(dǎo)劑)的最大劑量和最短給藥間隔。例如，當(dāng)使用酮康唑作為CYP3A抑制劑時(shí)，選擇以400 mg/天的劑量、給藥數(shù)天，就比使用較低的劑量更好。當(dāng)使用利福平作為誘導(dǎo)劑時(shí)，選擇以600 mg/天的劑量、給藥數(shù)天，就比使用較低的劑量更好。出于安全性的原因，在某些情況下，建議在研究中使用低于臨床所用量的劑量。此種情況下，申請(qǐng)人應(yīng)在方案和研究報(bào)告中對(duì)因使用較低劑量導(dǎo)致試驗(yàn)檢測(cè)藥物相互作用的靈敏度受限進(jìn)行討論。
(六)研究終點(diǎn)
藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化可用于評(píng)估藥物相互作用在臨床上的重要性。充分了解一般人群或特殊人群中預(yù)期的與非預(yù)期的藥物效應(yīng)中，劑量/濃度及濃度/效應(yīng)之間的關(guān)系將有助于解釋這些研究的結(jié)果。在某些情況下，除了藥動(dòng)學(xué)測(cè)定/參數(shù)以外，還可使用藥效學(xué)終點(diǎn)，例如INR測(cè)定(當(dāng)研究華法林相互作用時(shí))或QT間期測(cè)定。
1.藥動(dòng)學(xué)終點(diǎn)
在每項(xiàng)研究中，應(yīng)獲得的底物藥動(dòng)學(xué)的指標(biāo)和參數(shù)如下：(1)暴露量指標(biāo)如AUC、Cmax、達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間(Tmax)和其他適宜的指標(biāo);(2)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如清除率、分布容積和半衰期。某些情況下，這些指標(biāo)對(duì)于抑制劑或誘導(dǎo)劑也可能有用，特別是評(píng)估兩個(gè)研究藥物之間可能的相互作用的研究。其他的指標(biāo)可能有助于藥物在穩(wěn)態(tài)時(shí)的研究(比如谷濃度)，以證明用藥方法在相互作用發(fā)生之前和期間足以達(dá)到接近穩(wěn)態(tài)的水平。在某些情況下，對(duì)于劑量、血藥濃度水平和效應(yīng)之間相互關(guān)系的理解可能使得人們尤其關(guān)注某些藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)和/或參數(shù)。例如，如果臨床結(jié)果與達(dá)峰濃度密切相關(guān)(如腎上腺素受體激動(dòng)藥的心動(dòng)過(guò)速作用)，此時(shí)選擇Cmax或其他早期暴露量指標(biāo)就是最恰當(dāng)?shù)?。相反，如果臨床結(jié)果與吸收程度的相關(guān)性更大，那么就應(yīng)該首選AUC。采樣頻率應(yīng)該足以能夠準(zhǔn)確測(cè)定原形藥物和代謝產(chǎn)物相關(guān)指標(biāo)和/或參數(shù)。對(duì)于底物(無(wú)論是試驗(yàn)藥還是已批準(zhǔn)藥物)，測(cè)定其重要活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)均很重要。
2.藥效學(xué)終點(diǎn)
通常情況下，測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)就足以進(jìn)行藥物相互作用研究，但藥效學(xué)的測(cè)定有時(shí)也能提供額外的有用信息。當(dāng)受關(guān)注的底物的研究終點(diǎn)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系尚未建立時(shí)，或當(dāng)藥效學(xué)變化現(xiàn)象并非僅僅是因藥動(dòng)學(xué)相互作用所導(dǎo)致(如奎尼丁和三環(huán)抗抑郁藥對(duì)QT間期的疊加作用)時(shí)，需要進(jìn)行藥效學(xué)測(cè)定。大多數(shù)情況下，當(dāng)將已批準(zhǔn)藥物作為研究中的底物時(shí)，應(yīng)該從其他數(shù)據(jù)中獲知由于藥物相互作用使底物暴露量(Cmax、AUC)變化而造成其對(duì)藥效學(xué)的影響。如果需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究，一般需要比經(jīng)典藥代研究規(guī)模更大的研究(如QT間期作用研究)。
(七)樣本量和統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮
藥物相互作用研究的目的是為了測(cè)定在相互作用藥物存在的情況下，底物暴露量是否會(huì)出現(xiàn)增加或降低。如影響存在，則需要通過(guò)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系的理解，對(duì)Cmax和AUC變化的意義進(jìn)行評(píng)估。
藥物相互作用研究結(jié)果應(yīng)以在含有相互作用藥物(S+I)、不含相互作用藥物(只有S)情況下觀察到的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)的幾何平均數(shù)比值的90%置信區(qū)間進(jìn)行報(bào)告。置信區(qū)間對(duì)觀察到的S+I及單獨(dú)S情況下系統(tǒng)暴露量指標(biāo)比值的分布提供了一種估計(jì)，也是對(duì)這種相互作用強(qiáng)度的概率估計(jì)。相比之下，這些研究不適于進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，這是由于較小的、持續(xù)出現(xiàn)的系統(tǒng)暴露量差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能具有顯著意義(p < 0.05)，但在臨床上可能不相關(guān)。
當(dāng)存在具有潛在重要的藥物相互作用(如比較結(jié)果表明(S+I)時(shí)系統(tǒng)暴露量指標(biāo)增大兩倍(某些NTR藥物會(huì)稍小)或更大)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)研究中試驗(yàn)藥或已批準(zhǔn)藥物的劑量-效應(yīng)和/或藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系，對(duì)藥物相互作用的臨床意義提供特定的建議。對(duì)于一個(gè)新藥來(lái)說(shuō)，比較困難的問(wèn)題是評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥作為底物的藥物相互作用影響。對(duì)于試驗(yàn)藥具有的抑制或誘導(dǎo)作用，可將研究的主要結(jié)果加入至其他藥物的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中抑制劑或誘導(dǎo)劑的列表中。藥物相互作用的信息將成為研究結(jié)果報(bào)告、以及作為試驗(yàn)藥或已批準(zhǔn)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中劑量、給藥方案調(diào)整、注意事項(xiàng)、警告、或禁忌證有關(guān)建議內(nèi)容的依據(jù)。
申請(qǐng)人可能希望在藥品說(shuō)明書(shū)上做一預(yù)計(jì)不會(huì)發(fā)生藥物相互作用的特定聲明。在這些情況下，申請(qǐng)人最好能對(duì)藥物相互作用推薦特定的無(wú)效范圍或臨床等效性區(qū)間。無(wú)效范圍表示在此區(qū)間內(nèi)，系統(tǒng)暴露量的變化不具有臨床意義。
定義無(wú)效范圍的方法有兩種：
方法1：無(wú)效范圍是依據(jù)人群(組)平均劑量和/或濃度-效應(yīng)關(guān)系、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型和其他可獲得的底物藥物信息以確定因無(wú)臨床意義的藥物相互作用導(dǎo)致的差異程度。如果藥物-藥物相互作用研究的系統(tǒng)暴露量指標(biāo)的90%置信區(qū)間完全落在無(wú)效區(qū)間內(nèi)，申請(qǐng)人可以得出結(jié)論，認(rèn)為不會(huì)發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。
方法2：在沒(méi)有方法1所定義的無(wú)效范圍情況下，對(duì)于試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)藥和已批準(zhǔn)藥物，申請(qǐng)人可以采用無(wú)效范圍的默認(rèn)值，即80%～125%。當(dāng)系統(tǒng)暴露量比值的90%置信區(qū)間完全落在80%～125%范圍內(nèi)時(shí)，通常可以認(rèn)為未出現(xiàn)有臨床意義的差異。然而，這是一個(gè)非常保守的標(biāo)準(zhǔn)，需要對(duì)足夠的樣本進(jìn)行研究，以符合該標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于一個(gè)特定的藥物相互作用研究，受試者數(shù)量的選擇將取決于以下因素：可檢測(cè)或剔除其藥物相互作用具有臨床意義效應(yīng)的最小值、個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)在藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)的差異、以及尚未認(rèn)識(shí)到的其他因素或來(lái)源的差異性。
五、對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的相應(yīng)要求
有關(guān)藥物的代謝途徑、代謝產(chǎn)物和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的所有信息應(yīng)放在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中臨床藥理學(xué)部分的藥代動(dòng)力學(xué)內(nèi)容中。藥物代謝和相互作用的臨床后果信息應(yīng)酌情放在用法用量、藥物相互作用、注意事項(xiàng)、禁忌癥、或警告部分中。當(dāng)某一章節(jié)已包括了臨床后果的信息時(shí)，在其他的章節(jié)內(nèi)就沒(méi)有必要重復(fù)，而只須適當(dāng)注釋。當(dāng)根據(jù)代謝途徑或相互作用研究數(shù)據(jù)需要對(duì)劑量調(diào)整、禁忌證、或警告(如應(yīng)避免合并用藥)提出建議時(shí)，這些建議應(yīng)該包括在用法用量、注意事項(xiàng)、禁忌癥、或警告部分中。
在某些情況下，可列舉一些不含本藥的臨床研究信息，并說(shuō)明本藥物預(yù)期可獲得相似結(jié)果。例如，如果藥物被測(cè)定為CYP3A強(qiáng)效抑制劑，則無(wú)需對(duì)所有CYP3A底物進(jìn)行試驗(yàn)后方可對(duì)與CYP3A敏感底物和具有較窄治療范圍的CYP3A底物的相互作用提出警告。根據(jù)底物試驗(yàn)的實(shí)際結(jié)果，就可以在說(shuō)明書(shū)中對(duì)所有敏感及具有較窄治療范圍的底物使用相同的產(chǎn)品提出警告。
如果藥物被確定為CYP3A敏感底物或具有較窄治療范圍的CYP3A底物，則無(wú)需使用所有強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)警告與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑的相互作用。如果其代謝途徑主要是通過(guò)CYP3A，則可在未對(duì)其進(jìn)行任何實(shí)際試驗(yàn)研究的情況下寫(xiě)入說(shuō)明書(shū)。同樣，如果藥物被確定為CYP3A敏感底物或具有較窄治療范圍的CYP3A底物，則無(wú)需使用所有CYP3A誘導(dǎo)劑進(jìn)行試驗(yàn)以警告與CYP3A誘導(dǎo)劑的相互作用。
參考文獻(xiàn)
1. Tucker G, Houston JB, and Huang S-M, “Optimizing drug development: strategies to assess drug metabolism/transporter interaction potential — toward a consensus,” Clin Pharmacol Ther. 2001 Aug;70(2):103-14; Br J Clin Pharmacol. 2001 Jul;52(1):107-17; Eur J Pharm Sci. 2001 Jul;13(4):417-28; Pharm Res. 2001, Aug;18(8):1071-80.
2. Bjornsson TD, Callaghan JT, Einolf HJ, et al., “The conduct of in vitro and in vivo 1593 drug-drug interaction studies, A PhRMA perspective,” J Clin Pharmacol. 2003, 43: 443-469, 2003.
3. Yuan R, Madani S, Wei X, Reynolds K, and Huang S-M, “Evaluation of P450 probe substrates commonly used by the pharmaceutical industry to study in vitro drug interactions,” Drug Metab Dispos. 2002, Dec;30(12):1311-9.
4. Huang, S-M, Hall, SD, Watkins, P, Love, LA, Serabjit-Singh, C, Betz, JM, Hoffman, FA, Honig, P, Coates, PM, Bull, J, Chen, ST, Kearns, GL, Murray, MD, “Drug interactions with herbal products & grapefruit juice: a conference report,” Clin Pharmacol Ther. 2004, 75:1-12.
5. Huang S-M, Lesko, LJ, “Drug-drug, drug-dietary supplement, and drug-citrus fruit and other food interactions — what have we learned?” J Clin Pharmacol. 2004; 44:559-569.
6. Advisory Committee for Pharmaceutical Science — Clinical Pharmacology Section meeting minutes April 20-21, 2003 (CYP3A classification and P-gp), Nov 17-18, 2003 (CYP2B6 and CYP2C8), November 3, 2004 (Drug interaction concept paper) http://www.fda.gov/cder/audiences/acspage/pharmaceuticalmeetings1.htm.
7. Lin JH, Yamazaki M, “Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics: clinical implications,” Clin Pharmacokinet. 2003;42(1):59-98.
8. Zhang Y, Bachmeier C, Miller DW, “In vitro and in vivo models for assessing drug efflux transporter activity,” Adv Drug Deliv Rev. 2003, Jan 21;55(1):31-51.
9. Tsuji A, “Transporter-mediated Drug Interactions,” Drug Metab Pharmacokinet. 2002;17(4):253-74.
10. Zhang, L, Strong, JM, Qiu W, Lesko LJ, and Huang, S-M. Scientific Perspectives on Drug Transporters and Their Role in Drug Interactions [PDF] [external link] Mol Pharm. 2006; 3(1), 62-69, Epub Jan 4 2006.
11. CDER/CBER guidance for industry on Population Pharmacokinetics. That guidance document and other CDER guidances referred to in this guidance are available on the Internet at http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.
12. Schuirmann, DJ, “A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the bioequivalence of average bioavailability,” J Pharmacokin and Biopharm. 1987, 15:657-80.
13. Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products — Implementing the New Content and Format Requirements
14. Shitara Y, Sato H, Sugiyama Y, Evaluation of drug-drug interaction in the hepatobiliary and 1639 renal transport of drugs, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:689-723.
15. Guidance for Industry, Drug Interaction Studies —Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling. http://www.fda.gov/.../Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072101.pdf
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