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附錄Ⅳ  臨床試驗(yàn)

電極導(dǎo)線(xiàn)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)分為探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。

1、探索性試驗(yàn)

電極導(dǎo)線(xiàn)屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，因此應(yīng)首先進(jìn)行探索性試驗(yàn)研究。探索性試驗(yàn)有時(shí)需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析, 以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果為后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。探索性試驗(yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的驗(yàn)證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性需通過(guò)確證性試驗(yàn)才能得到證實(shí)。

設(shè)計(jì)探索性試驗(yàn)方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

① 探索性試驗(yàn)不一定是一個(gè)試驗(yàn)；

② 可以在單個(gè)臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行，可不設(shè)立對(duì)照組；

③ 受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀簡(jiǎn)單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群；

④首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的探索性試驗(yàn)的每個(gè)型號(hào)的樣本量一般不應(yīng)少于10例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和耐受性；

⑤ 探索性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評(píng)價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注圍手術(shù)期的不良事件（如：主要的心臟事件）和三個(gè)月內(nèi)的電極導(dǎo)線(xiàn)各項(xiàng)參數(shù)；

⑥ 探索性試驗(yàn)中如出現(xiàn)不良事件及嚴(yán)重副作用后應(yīng)當(dāng)如實(shí)、及時(shí)報(bào)告；同時(shí)，臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)，倫理委員會(huì)有權(quán)立即中止臨床試驗(yàn)。

探索性試驗(yàn)結(jié)束后，制造商應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)分析結(jié)果決定是否進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗(yàn)（確證性試驗(yàn)或重新開(kāi)展探索性試驗(yàn)）。

2、確證性試驗(yàn)

經(jīng)過(guò)探索性試驗(yàn)研究后，安全性和耐受性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗(yàn)。對(duì)于同一制造商已有同類(lèi)產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，其主要功能原理已經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)證實(shí)，安全性和有效性基本可以預(yù)見(jiàn)的產(chǎn)品或以擴(kuò)大適應(yīng)證（如果是全新的適應(yīng)證，應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)）、減少禁忌癥為目的的產(chǎn)品可直接進(jìn)行確證性試驗(yàn)研究。

確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)采用前瞻性的多中心試驗(yàn)。確證性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)以科學(xué)的安全有效為基本原則，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：

    以申請(qǐng)首次注冊(cè)上市為目的的試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)照組應(yīng)選擇中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類(lèi)產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品匹配。該試驗(yàn)應(yīng)觀察每個(gè)病人至12個(gè)月時(shí)如下五個(gè)具有臨床意義的臨床有效性指標(biāo)，只有當(dāng)程控儀測(cè)量的下述五個(gè)指標(biāo)均達(dá)到要求時(shí)，該電極導(dǎo)線(xiàn)為有效起搏:

①起搏閾值（術(shù)后即刻）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時(shí)），小于等于1.5伏，右心室在脈寬為0.5ms時(shí)，小于等于1.0伏；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時(shí)，小于等于3.0伏。   

②起搏穩(wěn)定性（3、6、12個(gè)月各隨訪點(diǎn)）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時(shí)），小于等于1.5伏（向上波動(dòng)不超過(guò)20%），右心室在脈寬為0.5ms時(shí)，小于等于1.0伏（向上波動(dòng)不超過(guò)20%）；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時(shí)，小于等于6.0伏。

③感知閾值（術(shù)后即刻）：右心房大于等于2毫伏；右心室大于等于4毫伏；左心室大于等于4毫伏；

④電極導(dǎo)線(xiàn)起搏阻抗值（術(shù)后即刻）：正常值300-1000歐姆，高阻抗電極正常值450-2000歐姆； 典型完全斷裂時(shí)阻抗大于2500-3000歐姆,電極保護(hù)層破裂時(shí)阻抗小于200歐姆。

⑤電極導(dǎo)線(xiàn)起搏阻抗穩(wěn)定性（3、6、12個(gè)月各隨訪點(diǎn)）：正常值300-1000歐姆，高阻抗電極正常值450-2000歐姆； 典型完全斷裂時(shí)阻抗大于2500-3000歐姆,電極保護(hù)層破裂時(shí)阻抗小于200歐姆。

以上各參數(shù)均應(yīng)獨(dú)立評(píng)價(jià)，即：心房電極導(dǎo)線(xiàn)評(píng)價(jià)心房功能；心室電極評(píng)價(jià)心室功能；心房/心室電極導(dǎo)線(xiàn)評(píng)價(jià)心房/心室功能。

有效起搏率為：12個(gè)月時(shí)的有效起搏人數(shù)/所有被試人數(shù)*100%

將有效起搏率作為主要的有效性終點(diǎn)，按照有效起搏率計(jì)算統(tǒng)計(jì)樣本量；如沒(méi)有相同適應(yīng)證或禁忌癥、相同規(guī)格型號(hào)的產(chǎn)品作為對(duì)照組，對(duì)照組可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療方法。

    對(duì)于電極導(dǎo)線(xiàn)的臨床試驗(yàn)，推薦采用隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)價(jià)電極導(dǎo)線(xiàn)的有效性和安全性，使用已批準(zhǔn)應(yīng)用的電極導(dǎo)線(xiàn)作為對(duì)照。制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃時(shí)應(yīng)慎重考慮以下事項(xiàng)：

臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)

電極導(dǎo)線(xiàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括手術(shù)成功指標(biāo)、術(shù)后安全性指標(biāo)、術(shù)后有效性指標(biāo)及同時(shí)反映術(shù)后安全性和有效性的復(fù)合指標(biāo)。

手術(shù)成功指標(biāo)用于評(píng)價(jià)手術(shù)完成后達(dá)到滿(mǎn)意的即刻治療結(jié)果。

術(shù)后安全性指標(biāo)用于評(píng)價(jià)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)水平下常規(guī)的安全性。電極導(dǎo)線(xiàn)臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)主要是植入后的不良事件及并發(fā)癥。安全性指標(biāo)是臨床試驗(yàn)中的強(qiáng)制性觀察項(xiàng)目。當(dāng)主要不良事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標(biāo)，應(yīng)立即報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，停止試驗(yàn)，由倫理委員會(huì)決定是否中止試驗(yàn)。

術(shù)后有效性指標(biāo)是植入物的主要觀察指標(biāo)，用于評(píng)價(jià)電極導(dǎo)線(xiàn)系統(tǒng)改善患者心臟功能的情況，包括患者心律失常的治療以及患者心功能的改善等指標(biāo)。.

樣本量依據(jù)

針對(duì)主要指標(biāo)“有效起搏率”，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合既往研究報(bào)道，假設(shè)：對(duì)照組有效起搏率為95%（考慮到導(dǎo)線(xiàn)并發(fā)癥的發(fā)生率），非劣效界值為9.5%（相當(dāng)于對(duì)照組預(yù)期有效起搏率的10%），則：當(dāng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的顯著性水平取（雙側(cè)）5%，檢驗(yàn)把握度（Power）為80%、研究過(guò)程中最大10%的脫落率時(shí)，則按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則計(jì)算得到的樣本量為每組100例，兩組共200例。

樣本量計(jì)算公式為：

公式中的為試驗(yàn)組的預(yù)期療效水平，為對(duì)照組的預(yù)期療效水平，，為非劣效界值，代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布對(duì)應(yīng)的分位數(shù)，對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的一類(lèi)錯(cuò)誤水平，在此取雙側(cè)0.05，而對(duì)應(yīng)檢驗(yàn)的二類(lèi)錯(cuò)誤水平，計(jì)算時(shí)取0.2。

統(tǒng)計(jì)分析方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對(duì)于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說(shuō)明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對(duì)于基線(xiàn)描述和次要終點(diǎn)指標(biāo)也建議在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析?！卑踩灾笜?biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿(mǎn)足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對(duì)照組基線(xiàn)變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線(xiàn)變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線(xiàn)不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對(duì)結(jié)果造成的影響。

臨床試驗(yàn)實(shí)施與管理

臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實(shí)記錄并判斷同器械的關(guān)系，分析原因。對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。無(wú)論是預(yù)期的還是非預(yù)期的不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話(huà)/傳真的中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號(hào)，所有隨機(jī)號(hào)不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，確保病人的安全性及數(shù)據(jù)的完整性，以備對(duì)其進(jìn)行跟蹤、核查。

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GHTF格慧泰福技術(shù)臨床中心下設(shè)商務(wù)部、醫(yī)學(xué)部、數(shù)據(jù)部、監(jiān)察部、受試者招募中心五個(gè)職能部門(mén)，在各個(gè)分支機(jī)構(gòu)（廣州、北京、上海、深圳）設(shè)有分中心及臨床資源關(guān)系機(jī)構(gòu)。

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