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附錄 II：

《心臟射頻消融導(dǎo)管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》    

臨床資料

1.背景：

基于導(dǎo)管的射頻消融治療目前已成為快速性心律失常的常規(guī)治療，包括房室折返性心動過速、房室結(jié)折返性心動過速、房性心動過速、房顫、房撲和部分室性心律失常。

用于快速性心律失常射頻消融治療的導(dǎo)管系統(tǒng)上市前需要進行前瞻性臨床研究，以獲取數(shù)據(jù)，證實其對治療心律失常的有效性和安全性。

2.研究設(shè)計:

 隨機對照試驗是驗證快速性心律失常射頻消融導(dǎo)管安全性和有效性最為科學(xué)、可靠的方法。由于不同的患者具有不同的人口學(xué)特征和臨床特點，且手術(shù)成功率和并發(fā)癥的發(fā)生率還受到術(shù)者操作經(jīng)驗等因素的影響。因此，為保證試驗組和對照組的可比性，最好的方法就是按照隨機分組的方法將不同的個體分入試驗組和對照組。

3.研究終點：

3.1主要有效性研究終點:

參考或根據(jù)臨床診療規(guī)范的治療終點。

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后即刻旁道阻斷，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對室性心律失常導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后臨床心律失常消失或顯著（大于等于80%以上）減少，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對房撲導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后關(guān)鍵峽部雙向阻滯，臨床心律失常消失，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對房顫導(dǎo)管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術(shù)后達到相關(guān)術(shù)式終點要求；2、遠期成功率：至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少。

3.2次要終點

3.2.1：遠期成功率終點：

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，無臨床心律失常復(fù)發(fā)。

針對室性心律失常導(dǎo)管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復(fù)發(fā)或顯著（大于等于80%以上）減少。

針對房撲導(dǎo)管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復(fù)發(fā)。

針對房顫導(dǎo)管消融，遠期成功率：至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少。

3.2.2  安全性終點：

臨床研究中發(fā)生的所有不良事件必須上報。特別是如下主要并發(fā)癥：與器械和操作相關(guān)的需要處理的相關(guān)不良事件，包括：氣胸或血氣胸、穿刺局部血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺、嚴(yán)重出血、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死、心臟穿孔/心包填塞、膈神經(jīng)麻痹、肺靜脈狹窄、左房-食管瘺、短暫性腦缺血發(fā)作/卒中、死亡等。嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率≤2%

4.樣本量的確定依據(jù)

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融：依據(jù)當(dāng)前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻的報道，即刻成功率應(yīng)≥98%，考慮到室上速導(dǎo)管消融技術(shù)的成熟情況，因此，以即刻成功率作為樣本量計算的依據(jù)。在非劣效界值5%、顯著性水平取0.05（雙側(cè)檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下， 每組樣本量140例。

針對室性心律失常導(dǎo)管消融：以當(dāng)前臨床有效性較成熟的右室流出道特發(fā)性室性心律失常作為參考，其即刻成功率應(yīng)≥90%，以其即刻成功率作為樣本量計算的依據(jù)。在非劣效界值10%、顯著性水平取0.05（雙側(cè)檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量160例。

針對房顫導(dǎo)管消融治療：據(jù)相關(guān)文獻報道，肺靜脈隔離即刻成功率95%。在非劣效界值5%、雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%時，考慮10%的脫落率的情況下， 每組樣本量330例。

同時申請典型房撲治療的適應(yīng)證時，考慮到典型房撲治療的原理與房顫的相似性，在做房顫治療的同時，需有至少20例典型房撲的臨床驗證治療。

僅申請典型房撲治療時，可參考陣發(fā)性室上速心律失常導(dǎo)管的進行。

5. 入選排除標(biāo)準(zhǔn)

5.1 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：

年齡在18-75歲之間；愿意參加試驗并簽署知情同意書并能完成隨訪。

針對陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融：

經(jīng)臨床癥狀和體表心電圖診斷為房室折返性心動過速、房室結(jié)折返性心動過速、房性心動過速。

針對室性心律失常的導(dǎo)管消融：右室流出道特發(fā)性室性心律失常。

   針對房顫、房撲導(dǎo)管消融：陣發(fā)性房顫、典型性房撲；

5.2受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；

心功能NYHA Ⅲ級-Ⅳ級；

既往曾行射頻消融術(shù)不成功或復(fù)發(fā)病例；

服用抗心律失常藥；

妊娠期婦女；

有明顯出血傾向或患血液系統(tǒng)疾??；

急性或嚴(yán)重全身感染，肝腎功能明顯異常，或者惡性腫瘤及終末期疾病的患者；

合并存在多種類型的快速性心律失常；

合并有嚴(yán)重器質(zhì)性心血管疾?。?/p>

近3個月內(nèi)中風(fēng)及其他腦血管疾??；

血栓栓塞性疾病。

6.  隨訪：     

為了保證數(shù)據(jù)的完整性和病人的安全性，隨訪率不得低于90%，臨床研究主辦方應(yīng)當(dāng)制定標(biāo)準(zhǔn)的隨訪方案，如：術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月（詳見上述第3條研究終點），隨訪應(yīng)包括：癥狀體征、12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖、24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測或進行其他等效的心律監(jiān)測方法（如循環(huán)事件記錄儀等）。

7. 統(tǒng)計分析方法

5. 

6. 

7. 

7.1 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應(yīng)在方案中事先予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線組間均衡性比較和次要終點應(yīng)在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

試驗組與對照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對結(jié)果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對結(jié)果造成的影響。

申辦者應(yīng)提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。

7.2  臨床試驗實施與管理

7.2.1．不良事件的監(jiān)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施

臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件，無論是預(yù)期的還是非預(yù)期的，均應(yīng)如實記錄和報告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關(guān)系。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照SFDA法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

7.2.2 為了保證數(shù)據(jù)的完整性和受試者的安全，隨機對照臨床試驗應(yīng)采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話的中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對其進行跟蹤、核查。

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