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（2009版）

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》）的要求并結(jié)合彈性印模材料產(chǎn)品的特點(diǎn)，為指導(dǎo)該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案的制定和規(guī)范技術(shù)審查工作，特制定本規(guī)范。

彈性印模材料包括彈性體印模材料和水膠體印模材料。彈性體印模材料，包括硅橡膠（縮合型和加成型）印模材料、聚醚橡膠印模材料和聚硫橡膠印模材料；水膠體印模材料，包括藻酸鹽印模材料和瓊脂印模材料。本規(guī)范適用于彈性體印模材料臨床試驗(yàn)方案的制定，水膠體印模材料也可參照使用。

一、臨床試驗(yàn)的題目

該類臨床試驗(yàn)的題目為“彈性體印模材料臨床試驗(yàn)試驗(yàn)方案”（以下簡(jiǎn)稱“臨床試驗(yàn)試驗(yàn)”）。

二、臨床試驗(yàn)試驗(yàn)的背景

（一）國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品上市、使用的情況；

（二）受試產(chǎn)品執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)；

（三）臨床觀察指標(biāo)的確定依據(jù)及其與臨床應(yīng)用的相關(guān)性；

（四）產(chǎn)品型式試驗(yàn)和生物相容性評(píng)價(jià)的情況。

三、受試產(chǎn)品的產(chǎn)品描述

受試產(chǎn)品一般應(yīng)結(jié)合自身特點(diǎn)，明確其主要成分、作用機(jī)理、技術(shù)特點(diǎn)、適用范圍及禁忌癥等，例如：

（一）主要成分及作用機(jī)理

由基質(zhì)、交聯(lián)劑、催化劑、填料等組成；作用機(jī)理為形成印模的聚合反應(yīng)方式。

（二）技術(shù)特點(diǎn)

親水性能、固化后尺寸穩(wěn)定性等。

（三）適用范圍及禁忌癥

固定修復(fù)體、可摘義齒、咬合記錄、種植修復(fù)體等，禁忌癥（如口腔粘膜病、過(guò)敏及其他不適宜使用此產(chǎn)品制取印模的疾患等）。

四、臨床試驗(yàn)的目的、內(nèi)容

（一）目的

通過(guò)臨床試驗(yàn)及必要的實(shí)驗(yàn)室方法，采取與已國(guó)內(nèi)上市同類產(chǎn)品臨床對(duì)比的途徑，來(lái)證明受試產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同，以便驗(yàn)證受試產(chǎn)品的臨床有效性和安全性。

（二）內(nèi)容

1．調(diào)和性能：各組分是否能在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)混合均勻；

2．工作時(shí)間：印模材料從調(diào)和到開(kāi)始出現(xiàn)彈性的時(shí)間。觀察印模材料在規(guī)定的工作時(shí)間上限是否有可塑性；

3．固化時(shí)間：印模材料從調(diào)和到完全固化形成口腔印模以及咬合記錄所需時(shí)間，是否在規(guī)定時(shí)間之內(nèi)；

4．操作性能：粘稠度、脫模情況、從患者口腔取出印模的難易程度及形狀的完整性等；

5．口腔粘膜刺激及過(guò)敏：檢查受試者在規(guī)定的臨床觀察期間內(nèi)，是否因印模材料導(dǎo)致口腔粘膜刺激癥狀及過(guò)敏等不良反應(yīng)（如接觸區(qū)粘膜充血、潰瘍等）；

6．復(fù)制性能：包括復(fù)制口腔印模及由印模翻制的石膏模型的性能。

推薦使用模型測(cè)量法（見(jiàn)附件1）。

五、總體設(shè)計(jì)

（一）臨床試驗(yàn)的流程、設(shè)置觀察點(diǎn)及觀察記錄等（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)流程圖）。

（二）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)臨床試驗(yàn)所規(guī)定的觀察點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)制定定性或定量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

（三）確定主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

在對(duì)受試產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中的各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)分析研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步確定主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)。主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)對(duì)其他各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)具有相關(guān)性、綜合性的特點(diǎn)。牙科彈性體印模材料的復(fù)制性能，是除生物相容性以外其他各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的最終結(jié)果，與其他評(píng)價(jià)指標(biāo)具有很強(qiáng)的相關(guān)性、綜合性。同時(shí)，也是受試產(chǎn)品有效性的集中體現(xiàn)。

（四）受試者的選擇（見(jiàn)附件3）

（五）臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及確定理由

臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間，是受試產(chǎn)品的使用時(shí)間與臨床觀察時(shí)間的總和。臨床觀察時(shí)間可參照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 0279-1995 口腔材料生物試驗(yàn)方法口腔粘膜刺激試驗(yàn)），最多一般不多于2周。

應(yīng)制定臨床隨訪的時(shí)間、方式、次數(shù)。

（六）副作用的預(yù)測(cè)及應(yīng)采取的措施

應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)中和臨床試驗(yàn)后有可能出現(xiàn)的副作用，并制定需要采取的措施，包括終止試驗(yàn)、予以相應(yīng)治療以及啟動(dòng)“不良事件報(bào)告程序”等。

（七）受試者的數(shù)量

設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,檢驗(yàn)效能1-β=0.9；參照YY0493-2004 牙科學(xué) 彈性體印模材料的線性尺寸變化的規(guī)定、牙冠修復(fù)體密合度的臨床要求和預(yù)試驗(yàn)中復(fù)制性能的結(jié)果，規(guī)定Lx（左右第七顆牙頰側(cè)間的距離）等效界值ΔLx=0.40mm，Ly（左右第七顆牙遠(yuǎn)中面與中切牙頰側(cè)間的距離）等效界值ΔLy=0.28mm。采用配對(duì)設(shè)計(jì)的等效性t檢驗(yàn)方法，估計(jì)受試者的數(shù)量（見(jiàn)附件2）。綜合考慮調(diào)和性能、工作時(shí)間、操作性能、生物相容性四項(xiàng)計(jì)數(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)，兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的受試者數(shù)量不少于60人。

（八）統(tǒng)計(jì)方法的選擇

將受試產(chǎn)品所復(fù)制的模型和對(duì)照產(chǎn)品所復(fù)制的模型，按照附件1的方法進(jìn)行測(cè)量，經(jīng)測(cè)量信度分析（見(jiàn)附件4），其測(cè)量數(shù)據(jù)的組間相關(guān)系數(shù)不低于0.9999的數(shù)據(jù)，采用配對(duì)設(shè)計(jì)的等效性t檢驗(yàn)方法（見(jiàn)附件5）。

六、受試者知情同意書(shū)

受試者知情同意書(shū)，應(yīng)符合《規(guī)定》第二章的要求。

七、 各方責(zé)任書(shū)

各方責(zé)任書(shū)所規(guī)定的臨床試驗(yàn)實(shí)施者的責(zé)任應(yīng)符合《規(guī)定》第四章醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施者的要求；醫(yī)療機(jī)構(gòu)及臨床試驗(yàn)人員的責(zé)任應(yīng)符合《規(guī)定》第五章醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)人員的要求。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

八、臨床試驗(yàn)結(jié)論

承擔(dān)臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，根據(jù)臨床試驗(yàn)的觀測(cè)記錄，按照《規(guī)定》中第六章的相關(guān)要求，出具臨床試驗(yàn)結(jié)論。

九、臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

口腔粘膜刺激及過(guò)敏的合格率應(yīng)為100%；

固化時(shí)間的合格率應(yīng)為100％;

受試產(chǎn)品的復(fù)制性能與對(duì)照產(chǎn)品的復(fù)制性能為等效。

調(diào)和性能、工作時(shí)間、操作性能的項(xiàng)目可按照實(shí)際項(xiàng)目進(jìn)行描述評(píng)價(jià)。

是

是

無(wú) 否

是

是

否

是

附件1：彈性體印模材料印模精度試驗(yàn)（模型法）操作步驟

一、 模型制備

（一）采用單盲法，將對(duì)照產(chǎn)品和受試產(chǎn)品按照設(shè)定的隨機(jī)排列表在受試者口腔內(nèi)分別制取印模。用對(duì)照產(chǎn)品制取的為印模1，用受試產(chǎn)品制取的為印模2。

（二）在規(guī)定的操作時(shí)間內(nèi)將印模1、印模2，分別翻制成

模型1、模型2。

二、測(cè)量器具

測(cè)量精度為0.001mm的工具顯微鏡（圖1）。

圖1 工具顯微鏡

三、測(cè)量步驟

對(duì)模型測(cè)試者采用單盲測(cè)試

（一）模型預(yù)備

圖2 平行度調(diào)整器 圖3 調(diào)整前的模型

使用樣品平行度調(diào)整器（圖2），通過(guò)硬石膏材料調(diào)整模型的基準(zhǔn)面?；鶞?zhǔn)面調(diào)整前的模型（圖3）?；鶞?zhǔn)面調(diào)整后的模型（圖4）。

圖4 調(diào)整后的模型

（二）測(cè)量

圖5 模型測(cè)量圖

按照模型測(cè)量圖（圖5）標(biāo)示，分別測(cè)量模型1、模型2的Lx和Ly的值。每個(gè)參數(shù)測(cè)量5次，計(jì)算其平均值及標(biāo)準(zhǔn)差并記錄。

附件2：受試對(duì)象例數(shù)的估算

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，采用配對(duì)設(shè)計(jì)的等效性t檢驗(yàn)公式的逆運(yùn)算進(jìn)行估算：

式中：n——試驗(yàn)所需樣本數(shù)計(jì)算值；

Δ——不同印模材翻制的石膏模型尺寸的等效界值，依據(jù)專業(yè)理論由臨床研究者確定；

——兩種不同品牌印模材翻制的石膏模型尺寸配對(duì)數(shù)據(jù)差值的均數(shù)值；

t_α——α=0.05時(shí)，查t界值表可得；

t_β/2——β=0.1時(shí)，查t界值表可得；

S——每對(duì)不同品牌印模材翻制的石膏模型尺寸數(shù)據(jù)差值的標(biāo)準(zhǔn)差。

附件3：受試者的選擇

受試者的選擇和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)通過(guò)倫理委員會(huì)的認(rèn)可，建議可參考以下內(nèi)容：

（一） 年齡在18-70歲之間者，性別不限；

（二）根據(jù)受試產(chǎn)品預(yù)期用途選擇受試患者，要求下頜中切牙、雙側(cè)第二磨牙健在。例如，預(yù)期用途覆蓋固定修復(fù)體時(shí)，選擇擬行全冠修復(fù)的患者（不包括聯(lián)冠）。

（三）行動(dòng)自如，能夠配合完成臨床試驗(yàn)。

注：有以下情況之一者不被列入受試者范圍

（一）過(guò)敏體質(zhì)或多種藥物過(guò)敏者；

（二）口腔黏膜病患者；

（三）妊娠婦女、意向妊娠育齡婦女，哺乳期婦女；

（四）傳染性疾病；

（五）既往有免疫系統(tǒng)疾病病史的患者；

（六）進(jìn)入研究前一個(gè)月內(nèi)用過(guò)全身激素或其它免疫調(diào)節(jié)劑者；

（七）嚴(yán)重全身性疾病：嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心肺功能不全；

（八）精神病患者；

（九）入選前三個(gè)月內(nèi)曾參加其它材料臨床試驗(yàn)者。

附件4：測(cè)量結(jié)果的信度分析

測(cè)定結(jié)果的信度可用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（其數(shù)值在0～1之間分布）的大小進(jìn)行表征。組內(nèi)相關(guān)系數(shù)越趨近于1，說(shuō)明信度越高，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)越趨近于0，說(shuō)明信度越低。

式中：ICC ——組內(nèi)相關(guān)系數(shù)；

MS——所觀察測(cè)量值的均方計(jì)算結(jié)果；

k——重復(fù)測(cè)量的次數(shù)（即處理組數(shù)）。

附件5：配對(duì)設(shè)計(jì)的等效性t檢驗(yàn)方法

將測(cè)量結(jié)果，用配對(duì)設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)進(jìn)行等效性統(tǒng)計(jì)分析：

， ν= n-1.

式中：t ——檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量；

Δ——等效界值。本試驗(yàn)ΔLx取0.400mm，ΔLy取0.280mm；

——配對(duì)數(shù)據(jù)差值的均數(shù)值；

μ₀——μ₀為0；

S——配對(duì)數(shù)據(jù)差值的標(biāo)準(zhǔn)差；

n——樣本數(shù)；

ν——自由度；

（一）當(dāng)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量t≥ t_0.05 ，P ≤ 0.05，按α＝0.05的水準(zhǔn)，可認(rèn)為受試產(chǎn)品等效于對(duì)照產(chǎn)品。

（二）當(dāng)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量t＜ t_0.05 ，P ＞ 0.05，按α＝0.05的水準(zhǔn)，則不能認(rèn)為受試產(chǎn)品等效于標(biāo)準(zhǔn)印模材料。

《彈性體印模材料臨床試驗(yàn)方案

制定規(guī)范》編制說(shuō)明

一、 任務(wù)來(lái)源及背景

彈性印模材料包括彈性體印模材料和水膠體印模材料，臨床主要用于翻取病人口腔模型。

本規(guī)范的編寫(xiě)目的是指導(dǎo)和規(guī)范該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)；同時(shí)也為了指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊(cè)工作。

二、 需要說(shuō)明的問(wèn)題

（一）在規(guī)范編寫(xiě)的最初階段，主要形成了“模型法”和“膜厚法”兩種臨床試驗(yàn)的方案。

“模型法”為臨床取膜后，翻轉(zhuǎn)成石膏模型，通過(guò)測(cè)量石膏模型來(lái)評(píng)價(jià)印模材。

“膜厚法”為臨床取膜后，制作成單冠，將聚合材料涂抹于單冠內(nèi)壁，再將單冠放置于取膜的牙上，待聚合材料凝固后取下單冠，取出單冠內(nèi)由聚合材料形成的膜，通過(guò)測(cè)量膜厚來(lái)評(píng)價(jià)印模材。

經(jīng)過(guò)會(huì)議討論和預(yù)試驗(yàn)，本規(guī)范采取了“模型法”，理由如下：

１．“模型法”僅有翻模一步，中間工序較少，干擾因素較少；“膜厚法”制作成義齒后取膜，中間工序較多，干擾因素較多，如最終試驗(yàn)結(jié)果不理想，則很難斷定是印模材的原因；

２．對(duì)兩種方法分別進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，“膜厚法”的試驗(yàn)數(shù)據(jù)離散性較大，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（二）本規(guī)范中等效界值ΔLx=0.40mm，ΔLy=0.28mm。等效界值的確定經(jīng)過(guò)了臨床專家的反復(fù)討論，主要考慮了預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果和臨床使用的實(shí)際需求。

（三）本規(guī)范在設(shè)計(jì)上采取了臨床機(jī)構(gòu)取模，檢測(cè)機(jī)構(gòu)測(cè)量的方案。主要原因如下：

１．測(cè)量所用的工具為高倍顯微鏡，且需要模型處理，整個(gè)測(cè)量過(guò)程比較復(fù)雜，如臨床機(jī)構(gòu)測(cè)量則很難保障測(cè)量的準(zhǔn)確性；

２．檢測(cè)機(jī)構(gòu)測(cè)量一方面保障了測(cè)量的準(zhǔn)確性，同時(shí)也保證了整個(gè)臨床試驗(yàn)的公正性。

　 （四）附件3“受試者的選擇”中第2條的設(shè)定，主要考慮到翻模后易于測(cè)量。