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由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床使用目的各異的特點，不同使用目的的產(chǎn)品，臨床研究方法及內(nèi)容不盡相同。申請人應(yīng)在完成產(chǎn)品分析性能評估，擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后，方可申請體外診斷試劑產(chǎn)品的臨床評價。臨床評價開始前，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及使用目的，確定臨床評價的項目、方法，制定合理的臨床評價方案，合理、系統(tǒng)地評價申報產(chǎn)品的臨床性能。本方案僅用于指導(dǎo)體外診斷試劑檢測方法一致性臨床研究，并對臨床試驗機(jī)構(gòu)的選擇、樣本要求、檢測前的準(zhǔn)備、臨床試驗數(shù)據(jù)的分析等具體操作提出了一般性要求。

申請人應(yīng)根據(jù)國家法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求建立更加可靠、可重復(fù)的臨床評價方案，合理評價產(chǎn)品的安全性、有效性。

一、臨床試驗機(jī)構(gòu)的選擇

臨床評價開始前，申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品特點選擇臨床試驗機(jī)構(gòu)。臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與申報產(chǎn)品相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，試驗機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)要求：

本方案將申報產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)稱為試驗系統(tǒng)，所選擇的對照檢測系統(tǒng)稱為對照系統(tǒng)。

（一）應(yīng)選擇至少2家（含兩家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)，特殊使用的產(chǎn)品可在市級以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等臨床機(jī)構(gòu)。臨床機(jī)構(gòu)的檢驗實驗室（簡稱實驗室）應(yīng)符合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實驗室管理辦法》要求；應(yīng)優(yōu)先考慮經(jīng)CNAS-CL02《醫(yī)學(xué)實驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》(ISO 15189:2007)認(rèn)可或GB17025標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可的實驗室。

（二）實驗室所釆用的檢測系統(tǒng)應(yīng)為完整、有效的, 檢測系統(tǒng)包括申報產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)和所選擇的對照檢測系統(tǒng)。對照檢測系統(tǒng)的試劑、校準(zhǔn)品、儀器等應(yīng)是經(jīng)注冊批準(zhǔn)的；其主要分析性能指標(biāo)（如準(zhǔn)確性、精密度、線性范圍、參考區(qū)間、測量范圍等）滿足臨床要求。

申報產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)與所選擇的對照檢測系統(tǒng)最好為同一類型的檢測方法（如同為酶聯(lián)免疫反應(yīng)、同為化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)等），如為非同一類型的檢測方法，盡可能選擇分析性能較近似的方法。

（三）實驗室應(yīng)有完善的室內(nèi)質(zhì)控程序；應(yīng)優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上室間質(zhì)量評價結(jié)果為滿意的實驗室。

（四）實驗室的該項目檢測人員應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)（項目負(fù)責(zé)人至少具有中級以上技術(shù)職稱），對選擇對照系統(tǒng)的項目檢測具有一定經(jīng)驗。

（五）應(yīng)有能力提供臨床評價所需的各類樣本。

二、試驗樣本的選擇

（一）應(yīng)明確臨床樣本的采集要求：血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。

注：盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血、或渾濁的樣本盡量避免使用。

試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)選擇的樣本及其要求應(yīng)一致。

（二）應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

定量測試的產(chǎn)品，樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋分析系統(tǒng)檢測范圍，并應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在測量范圍內(nèi)。

定性測試的產(chǎn)品，應(yīng)該包含陽性、陰性和接近臨界值的樣本，并且樣本數(shù)目盡可能均勻分布。

三、檢測前的準(zhǔn)備

（一）檢測前的準(zhǔn)備

負(fù)責(zé)臨床試驗的檢測人員必須熟悉評價方案；熟悉申報產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)和對照系統(tǒng)中試劑及其檢測方法的特點，檢測程序和儀器的操作及維護(hù)程序；進(jìn)行預(yù)試驗。

（二）室內(nèi)質(zhì)控

檢測系統(tǒng)和對照系統(tǒng)都應(yīng)建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控程序，應(yīng)保證檢測結(jié)果的可靠性。

四、試驗過程的管理及數(shù)據(jù)分析

本文主要考慮采用已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為對照系統(tǒng)，評價試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)的一致性，臨床試驗研究還應(yīng)考慮診斷敏感度、診斷特異度等其他性能的評估。對于定量檢測，可以通過分析檢測結(jié)果的偏倚估計來評價；定性檢測，可以通過分析檢測結(jié)果的一致性進(jìn)行等效性評價。

（一）試驗過程的管理

臨床試驗建議分若干天（例如5天）內(nèi)完成，應(yīng)規(guī)定每天完成的樣本數(shù)。每天試驗時間應(yīng)根據(jù)被測物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗時間長短決定，并作出規(guī)定，其原則為試驗時間不得長于被測物在樣本中的穩(wěn)定時間。每天試驗必須保證同一樣本在試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)上在規(guī)定時間內(nèi)完成對比試驗。

試驗過程中應(yīng)規(guī)定檢測順序，可以先用對照系統(tǒng)進(jìn)行檢測，再用試驗系統(tǒng)進(jìn)行檢測；亦可先檢測試驗系統(tǒng)，再用對照系統(tǒng)進(jìn)行檢測。試驗過程中要觀察離群值，離群值的個數(shù)不得超過2.5%，即在100個樣本的臨床試驗中，不得出現(xiàn)3個離群值。如出現(xiàn)3個或3個以上離群值，應(yīng)尋找原因，如僅僅是樣本問題，則更換這些樣本；如找不到原因，又影響“等效”的分析時，停止試驗并通知試驗申請者。

（二）偏倚估計的數(shù)據(jù)分析

2.1作圖

（1）試驗系統(tǒng)每次測定值與相對應(yīng)的對照系統(tǒng)每次測定值作散布圖；

以上以試驗系統(tǒng)作Y軸，對照系統(tǒng)作X軸，作散布圖。

（2）試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)每次測定值之差與相應(yīng)對照系統(tǒng)均值作圖(中心水平線為零)。

2.2目測線性，計算相關(guān)系數(shù)

目測線性，非線性段可截去；如線性范圍太短，則停止評價。對線性段作相關(guān)分析，要求r>0.975，如r<0.975， 應(yīng)擴(kuò)大樣本量以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍。

2.3建立回歸方程并分析

計算a值及b值,列出線性回歸方程式。

Y=a+bX----------------------------（3）

按下列方程式計算平均偏倚B及試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)測定值差值的標(biāo)準(zhǔn)差SD。

B=Σ(Yi-Xi)/N-----------------------------(4)

----------------(5)

(其中B是適當(dāng)濃度范圍內(nèi)的估計的預(yù)期(平均) 偏倚； X為對照系統(tǒng)測定值；Y為試驗系統(tǒng)測定值；SD為兩系統(tǒng)測定值差值的標(biāo)準(zhǔn)差)

計算醫(yī)學(xué)決定水平(Xc) 處預(yù)期偏倚估計值( )及其95%區(qū)間。

-----------------------(6)

--------(7)

2.4結(jié)果判斷與解釋:

將醫(yī)學(xué)決定水平預(yù)期偏倚的可信區(qū)間與允許誤差的限值相比較(允許誤差推薦為小于或等于1/2CLIA88或者室間質(zhì)評可接受范圍)。預(yù)期偏倚可信區(qū)間小于規(guī)定的允許誤差的限值,試驗系統(tǒng)可被接受；預(yù)期偏倚可信區(qū)間大于規(guī)定的允許誤差的限值, 試驗系統(tǒng)不被接受。

2.5 統(tǒng)計學(xué)分析

試驗系統(tǒng)與對照系統(tǒng)之間結(jié)果作配對t檢驗。如t檢驗有顯著差異，則兩者有系統(tǒng)誤差，需要進(jìn)一步分析原因（可能與參考區(qū)間有關(guān)）必要時需要重新設(shè)計臨床試驗方案。

3.一致性的數(shù)據(jù)分析

對于定性檢測的產(chǎn)品，臨床試驗還應(yīng)關(guān)注診斷敏感度、診斷特異度、陽性符合率和陰性符合率，并且對于患病和非患病的對象應(yīng)通過臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)選取。本文僅介紹采用已批準(zhǔn)上市、臨床公認(rèn)較好的產(chǎn)品作為對照系統(tǒng)，評價試驗系統(tǒng)和對照系統(tǒng)的一致性。

定性檢測產(chǎn)品的結(jié)果多為計數(shù)統(tǒng)計資料，可按下表進(jìn)行統(tǒng)計分析：

表1. 配對計數(shù)資料統(tǒng)計表

對上述基數(shù)資料進(jìn)行Kappa一致性分析，Kappa系數(shù)>0.8，為高度一致，認(rèn)為兩系統(tǒng)等效； 0.4<Kappa系數(shù)<0.8認(rèn)為一致，需進(jìn)行陽性符合率和陰性符合率比較并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；Kappa系數(shù)<0.4則認(rèn)為兩系統(tǒng)不一致，兩系統(tǒng)不等效。

臨床試驗還應(yīng)比較陽性符合率和陰性符合率的相關(guān)要求，一般來說，陽性符合率和陰性符合率的公式為：

陽性符合率和陰性符合率滿足臨床要求，認(rèn)為兩個方法或產(chǎn)品等效；陽性符合率和陰性符合率相差過大，則需重新設(shè)計臨床方案。